Le vaccin qui ne l'était presque pas

À l'automne 1998, le rotavirus, l'une des principales causes de diarrhée infantile sévère, semblait prêt à suivre le chemin de la rougeole et de la rubéole, des maladies virales largement vaincues par l'administration de vaccins infantiles. Wyeth venait de faire approuver son vaccin RotaShield par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et il était sur le point de commencer à accélérer le déclin du virus.

Le rotavirus est une maladie mondiale : presque tous les enfants y sont exposés avant l'âge de cinq ans. Chaque année aux États-Unis, 50 000 personnes (principalement des enfants) sont hospitalisées pour une diarrhée et une déshydratation induites par le rotavirus, et entre 20 et 40 en meurent. Dans les pays pauvres, le tableau est beaucoup plus sombre. Sur deux millions de décès attribuables à la diarrhée dans le monde chaque année, plus d'un demi-million sont causés par le rotavirus. Un vaccin efficace contre le rotavirus aurait un impact énorme sur la santé mondiale.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de juin 2005

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Derrière Wyeth se trouvaient SmithKline Beecham (maintenant GlaxoSmithKline, ou GSK) et Merck. Les deux sociétés avaient leurs propres programmes de vaccination et étaient impatientes de se battre avec Wyeth pour les droits sur un énorme marché mondial. Mais un développement apparemment mineur dans les essais cliniques de Wyeth laissait présager des temps difficiles à venir. Cinq cas d'invagination se sont produits parmi les 10 000 receveurs du vaccin au cours d'essais cliniques aux États-Unis et en Finlande. L'invagination intestinale est une affection intestinale traitable mais potentiellement mortelle dans laquelle une section de l'intestin glisse dans la suivante, comme un télescope pliable. Les cas n'ont pas empêché la FDA d'approuver le vaccin, mais l'effet secondaire potentiel a été noté dans la notice d'emballage du vaccin.

Au cours des neuf mois suivants, l'investissement de Wyeth semblait porter ses fruits. À 38 $ la dose, avec un schéma à trois doses, RotaShield a rejoint le calendrier américain de vaccination systématique des enfants pour 1999 et environ un million de nourrissons ont reçu le vaccin. Mais en mai 1999, 10 cas d'invagination ont été signalés au Vaccine Adverse Event Reporting System, qui est parrainé conjointement par la FDA et les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis. Les responsables du CDC se sont penchés sur la question et une analyse a révélé la pire crainte de Wyeth : de rares cas d'invagination, estimés à un enfant sur 2 500 vaccinés. (Environ un an plus tard, la meilleure estimation était d'un sur 10 000.) Un effet secondaire assez rare - mais dans un pays où seulement 20 à 40 personnes mourront chaque année des complications d'une infection à rotavirus, le CDC a estimé qu'il s'agissait d'un risque inacceptable. En juillet 1999, Wyeth a suspendu la distribution du vaccin. En octobre, un comité consultatif du CDC a retiré sa recommandation d'inclure RotaShield dans les programmes de vaccination.

Cette découverte a déclenché une crise chez GSK, qui s'intéressait de longue date à un vaccin contre le rotavirus, ainsi qu'une tradition de vente de produits aux pays en développement. La société avait tenté de développer un vaccin contre le rotavirus dans les années 1980 sur la base d'une souche bovine de rotavirus, mais des résultats décevants ont incité la direction à réorienter ses efforts de R&D vers un investissement dans un programme contre l'hépatite E. Mais le succès apparent de Wyeth avec RotaShield a suscité un regain d'intérêt et, en 1997, GSK a conclu un accord avec Avant Immunotherapeutics garantissant les droits de commercialisation d'un vaccin initialement développé par Richard Ward au Cincinnati Children's Hospital Medical Center, basé sur un échantillon d'un virus humain affaibli isolé d'un enfant de Cincinnati.

Comme Wyeth, GSK avait l'intention d'introduire son vaccin (qui serait finalement nommé Rotarix) sur le marché américain. Mais le problème de l'invagination représentait un gros obstacle. Les effets secondaires rares sont extrêmement difficiles à détecter ; pour s'assurer que les cas d'invagination ne se produisaient pas ou étaient une simple coïncidence, GSK serait tenu de mener de très grands essais cliniques. Avant RotaShield, le développement de vaccins ne recherchait pas systématiquement des effets secondaires aussi rares. Reste que GSK avait déjà investi des millions dans le vaccin contre le rotavirus, et ses dirigeants ne voulaient pas abandonner si vite, surtout au vu du marché mondial d'un vaccin.

Lorsque le CDC a retiré sa recommandation pour RotaShield en octobre 1999, GSK savait qu'il envisageait un coût soudainement gonflé pour ses propres essais cliniques à venir. La société avait déjà entamé des discussions avec la FDA sur la demande d'approbation et finalisait les essais cliniques de phase I à petite échelle destinés à démontrer l'innocuité du vaccin. Ces essais étaient beaucoup trop petits pour montrer des effets secondaires rares comme l'invagination. S'il y a bien eu un moment pour réduire ses pertes, c'était bien celui-ci – avant le lancement d'essais cliniques coûteux et à grande échelle. Nous aurions pu nous arrêter facilement, déclare Beatrice De Vos, directrice des affaires médicales mondiales chez GSK Biologicals, la filiale belge de GSK qui gère Rotarix.

Nous avons été assez chanceux
Mais GSK a trouvé deux raisons de ne pas s'arrêter. Premièrement, la société a déterminé qu'il était peu probable que les tests révèlent un risque d'invagination, car son vaccin candidat était assez différent de celui de Wyeth. Plus important encore, le vaccin de GSK était basé sur une souche humaine, tandis que celui de Wyeth était un rotavirus de singe rhésus génétiquement modifié pour transporter des protéines de surface représentant le virus humain. GSK a émis l'hypothèse que la nature non humaine du virus vaccinal pourrait être la source du problème de l'invagination. Nous avons commencé à examiner la littérature pour essayer de déterminer s'il y avait un lien possible entre l'infection naturelle [avec le rotavirus humain] et l'invagination, explique De Vos. Il n'y avait absolument aucune preuve [d'un tel lien]. Cette nouvelle a aidé à convaincre la haute direction de poursuivre le développement.

L'autre avantage du vaccin de GSK était qu'il était beaucoup plus simple que le vaccin de Wyeth, car il ne ciblait qu'une seule souche de rotavirus. Les souches sont définies par la nature chimique des protéines clés qui constituent l'enveloppe externe d'un virus. Lorsqu'un virus d'une souche particulière pénètre dans le corps humain, le système immunitaire le reconnaît et lance une réponse en anticorps. Quatre souches représentent jusqu'à 96 pour cent des infections à rotavirus dans le monde. Le vaccin de Wyeth incorporait ces quatre souches, ce qui lui donnait une couverture plus large du rotavirus dans son ensemble que le vaccin de GSK, mais qui comportait également des inconvénients en matière de sécurité. Chaque souche incorporée nécessite une dose supplémentaire de virus pendant la préparation du vaccin, de sorte que l'injection d'un vaccin avec quatre souches soumet un enfant à quatre fois la quantité de virus. Cela rend également les problèmes de sécurité potentiels plus difficiles à détecter, car la préparation des vaccins est plus compliquée.

Aucune de ces questions n'a été sérieusement prise en compte lorsque GSK a homologué son vaccin pour la première fois, car le vaccin de Wyeth avait déjà été approuvé et semblait en passe de devenir un succès. Nous avons eu beaucoup de chance, dit De Vos. Mais la décision de GSK de cibler un seul sérotype avec son vaccin n'était pas sans raison. La seule souche de rotavirus que la société ciblait a causé 75 % des infections dans le monde. Et bien que Rotarix n'ait ciblé qu'un seul ensemble de protéines de surface, les essais cliniques ont montré que le vaccin conférait également une protection contre d'autres souches importantes. C'est un phénomène bien connu avec les virus, explique De Vos.

Alors que GSK poursuivait sa préparation, il surveillait de près les événements hors de ses murs. En février 2000, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a convoqué une réunion pour discuter des progrès des vaccins antirotavirus, y compris RotaShield, pour les pays en développement. À la surprise de beaucoup, certains ministres de la Santé présents à la réunion, après examen des preuves des essais cliniques de Wyeth et des études post-commercialisation, étaient peu enclins à utiliser RotaShield dans leur pays. De Vos pense que le problème peut provenir du fait qu'un vaccin suscite souvent des réponses immunitaires plus fortes chez les enfants des pays développés que dans les pays en développement, peut-être en raison de différences de nutrition. Wyeth a mené la plupart de ses études cliniques aux États-Unis et en Finlande. Pour cette raison, les ministres de la santé des pays en développement n'avaient aucune information fiable pour approuver l'utilisation de RotaShield dans leurs propres pays.

La réunion de l'OMS a été un nouveau coup dur pour RotaShield, mais elle a représenté une opportunité pour GSK. Des responsables de l'OMS ont rencontré GSK peu de temps après pour lui demander de développer le Rotarix en parallèle pour les pays développés et en développement. Ils ne voulaient pas que ce qui s'est passé avec le vaccin de Wyeth - pour lequel il n'y avait pas de données pour le monde en développement - se reproduise, a déclaré Deborah Myers, directrice des affaires externes et gouvernementales et des partenariats publics chez GSK Biologicals. Une telle expansion représentait un marché beaucoup plus vaste que les États-Unis et l'Europe, mais elle nécessiterait également des essais cliniques élargis et des coûts plus élevés, et donc un risque financier plus important. Le souhait de l'OMS d'un lancement de vaccin à deux voies s'est également heurté à ce que De Vos appelle le développement de vaccins classiques, où les entreprises introduisent un nouveau vaccin dans les pays développés à des prix élevés, puis vendent le vaccin aux pays sous-développés à un coût réduit.

L'introduction simultanée d'un vaccin sur les marchés développés et en développement a obligé GSK à ajuster sa réflexion, mais un développement extérieur a contribué à rendre l'économie de l'introduction de vaccins dans les pays pauvres plus réalisable. Les organisations non gouvernementales (ONG) devenaient une force économique de plus en plus puissante dans le monde en développement. La Fondation Bill et Melinda Gates, pour sa part, commençait à apporter des contributions majeures, en particulier à l'Alliance mondiale pour les vaccins et la vaccination (GAVI), un partenariat public-privé lancé en 2000 pour promouvoir l'utilisation généralisée des vaccins. Cet afflux d'argent a représenté un coup de pouce pour les ONG existantes et d'autres acheteurs de vaccins dans les pays en développement, tels que les programmes de vaccination gouvernementaux et les secteurs privés de divers pays. (En décembre 2004, GAVI avait déboursé plus de 532 millions de dollars pour les vaccins, les fournitures et le soutien.) En 2003, GAVI a annoncé que le rotavirus était l'une de ses deux priorités vaccinales et a semé son programme de vaccination contre le rotavirus avec 30 millions de dollars.

Enhardi par le nouveau pouvoir d'achat des ONG, GSK a terminé les essais cliniques de phase II et de phase III pour prouver l'efficacité du vaccin en Finlande et dans plusieurs pays en développement, dont le Brésil, le Mexique et le Venezuela. Ces essais ont été entièrement financés par GSK. Les résultats ont été annoncés en octobre 2004. Rotarix était efficace à 85 pour cent dans la prévention de la diarrhée sévère induite par le rotavirus en Finlande et à 86 pour cent dans les pays d'Amérique latine. GSK mène des essais supplémentaires en Afrique du Sud et au Bangladesh avec le soutien de l'OMS, du CDC et d'autres agences pour déterminer l'efficacité de Rotarix dans ces pays pauvres.

Les résultats positifs en Amérique latine ont donné à Rotarix un avenir apparemment brillant dans le monde en développement, mais un autre ajustement de cap était à venir. Lors d'une réunion publique en septembre 2001, le Comité consultatif national sur les vaccins a discuté de la taille de l'échantillon qui serait nécessaire pour éliminer la possibilité d'un risque d'invagination. Après la réunion et quelques discussions internes, la direction de GSK a décidé de renverser l'ensemble du paradigme de développement de vaccins classiques, abandonnant son projet de faire des introductions parallèles aux États-Unis et dans les pays en développement, et de se concentrer uniquement sur ces derniers. La société n'a pas précisé ce qui a été dit lors de la réunion de la FDA, mais GSK prévoit toujours de faire une introduction aux États-Unis après son lancement dans les pays en développement et en Europe, qui, espère-t-elle, approuvera une licence Rotarix d'ici début 2006. GSK espère également que des essais dans des pays en développement permettront à terme de convaincre la FDA de l'innocuité du vaccin.

Se rendre au marché
En juillet 2004, Rotarix a été approuvé pour une utilisation au Mexique, où un enfant sur 50 est hospitalisé pour une infection à rotavirus, et GSK a introduit le vaccin sur les marchés privés du pays en janvier 2005. Il a commencé par fournir les vaccins aux pédiatres. Bien que l'entreprise ne dévoile pas les chiffres de vente, ils sont conformes aux attentes, a déclaré Pierrick Rollet, directeur de la gestion du cycle de vie. La société s'attend également à ce que le gouvernement mexicain décide bientôt d'inclure le vaccin dans son protocole vaccinal général. Après le Mexique, GSK prévoit d'introduire le vaccin dans d'autres pays d'Amérique latine ainsi qu'en Asie cette année et l'année prochaine. En attendant, il est déjà autorisé en République dominicaine et au Koweït, et GSK est en train d'obtenir des licences dans 25 autres pays, selon Myers.

Dans la poursuite d'ouvrir le marché le plus large possible pour Rotarix, la société fait une danse complexe avec les agences internationales et les autorités sanitaires nationales. L'objectif principal de GSK est d'obtenir que GAVI approuve le financement de Rotarix. Mais pour ce faire, GSK doit d'abord obtenir la bénédiction de l'OMS, car c'est une condition préalable à l'achat du vaccin par l'UNICEF, et l'UNICEF est l'organisation d'achat de GAVI. Une fois que GAVI a approuvé le vaccin, chaque pays peut faire une demande pour recevoir un financement pour l'achat de vaccin. Même dans ce cas, l'utilisation du vaccin doit être approuvée par chaque pays. Si le processus semble compliqué, c'est parce qu'il l'est. Il s'agit du premier vaccin [non approuvé auparavant pour une utilisation dans les pays développés] que GAVI considérera pour l'éligibilité du financement. Ils essaient de décider quel est le processus. Nous attendons des instructions sur la façon de procéder, dit Myers.

En attendant ces engagements, GSK prévoit d'introduire le vaccin sur les marchés privés. Quel que soit le résultat des négociations avec GAVI et d'autres, GSK est profondément attaché à Rotarix. Nous ne pouvons pas nous permettre de reculer maintenant. Je pense que le gros de l'investissement est fait, dit De Vos. En effet, GSK a récemment achevé une usine de fabrication de 450 millions d'euros (environ 550 millions de dollars) en Belgique qui produit principalement du Rotarix.

GSK n'est pas seul dans sa quête. Merck a continué à développer son vaccin contre le rotavirus lorsque RotaShield a été retiré du marché américain en juillet 1999. Basé sur un rotavirus bovin qui, comme RotaShield, est conçu pour inclure des protéines de surface provenant de souches prédominantes de rotavirus humain, le vaccin de Merck a obtenu de bons résultats lors d'essais aux États-Unis. États-Unis et Finlande. Merck espère l'introduire aux États-Unis et en Europe cette année ou l'année prochaine.

Le succès ultime de Rotarix reste à voir, mais Myers le voit comme un modèle pour l'avenir de GSK et l'avenir de l'industrie des vaccins. Le lancement a également permis à GSK d'apprendre comment commercialiser au mieux un vaccin dans les pays en développement. Pour commencer, Myers pense que l'éducation du public était insuffisante en vue de l'introduction du vaccin. La plupart des mères comprennent que leurs enfants ont la diarrhée, mais elles ne connaissent pas le rotavirus et l'impact que le virus peut avoir sur la santé de leur enfant, dit-elle. Avec le recul, GSK aurait également entamé le processus de préqualification avec l'OMS plus tôt – avant de demander des licences dans des pays individuels – pour éviter un blocage après l'octroi des licences.

Un modèle émergent pour la pharmacie
GSK a plus de 25 produits dans son pipeline, dont un tiers sont destinés à des maladies qui posent de graves problèmes dans les pays en développement, a déclaré Myers. L'un est un vaccin contre le paludisme, qui a terminé les essais de validation de concept de phase II au Mozambique en octobre 2004. La société effectue des essais pour voir à quel point il fonctionne lorsqu'il est administré avec d'autres vaccins aux enfants de moins d'un an, qui sont les plus sensibles. GSK espère entrer dans les essais critiques de phase III à la fin de 2006 ou au début de 2007, qui, en cas de succès, mettraient le vaccin dans le monde en développement en 2009 au plus tôt. La société ne peut cependant pas dire avec certitude quelle sera la stratégie d'introduction du vaccin contre le paludisme, car elle développe le vaccin avec des partenaires.

Pourtant, Myers s'attend à ce que l'expérience Rotarix se répète chez GSK : nous avons clairement indiqué que cette stratégie n'est pas qu'une seule. Cela pourrait être une bonne nouvelle pour les pays pauvres. Le modèle traditionnel consistant à développer un médicament ou un vaccin et à récupérer les coûts dans le monde développé avant de l'introduire plus loin laisse la plupart de la population mondiale en danger. Myers s'attend à ce que d'autres sociétés suivent l'exemple de GSK en introduisant rapidement des vaccins et des médicaments dans les zones négligées. C'est quelque chose qui va être nécessaire, et nous devons déterminer les problèmes et les obstacles qui doivent être surmontés afin de fournir les vaccins le plus rapidement possible aux personnes qui en ont besoin, dit-elle.

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