Le système immunitaire offre un indice majeur à la schizophrénie

Gagner un aperçu rare sur la cause de la schizophrénie et les moyens possibles de la traiter, les scientifiques de Boston disent qu'ils ont identifié une voie biochimique qui contribue à la maladie en modifiant les connexions entre les cellules du cerveau.

Le lien entre la schizophrénie et une protéine appelée composant 4 du complément, ou C4, a été minutieusement établi en combinant un dépistage génétique de plus de 65 000 personnes avec des résultats de laboratoire chez la souris et l'analyse de 700 échantillons de cerveau post-mortem. Les chercheurs ont déclaré qu'ils pensaient que la protéine jouait un rôle dans la signalisation des connexions entre les neurones qui devraient être élaguées ou supprimées, à mesure que le cerveau se développe après l'enfance.

Cela suggère un modèle possible pour la schizophrénie qui donne un sens à une série d'observations sur la maladie qui semblaient auparavant déconnectées, déclare Steven A. McCarroll, directeur de la génétique au Broad Institute's Stanley Center for Psychiatric Research et auteur principal de l'article, qui a été publié aujourd'hui par La nature .

Des chercheurs mènent des études génétiques pour suivre la cause de la schizophrénie au Broad Institute de Cambridge, dans le Massachusetts.

Les scientifiques se demandent depuis longtemps pourquoi la schizophrénie frappe à la fin de l'adolescence ou au début de l'âge adulte, envoyant des individus auparavant très fonctionnels sombrer dans la psychose et les laissant souvent avec des déficits cognitifs dévastateurs. Bien que la cause de la schizophrénie soit inconnue, un nombre croissant de preuves a montré que son apparition s'accompagne généralement d'une perte massive de synapses, les connexions microscopiques entre les cellules cérébrales.

Tyrone Cannon, professeur de psychologie et de psychiatrie à l'Université de Yale qui étudie la schizophrénie et n'a pas participé à la recherche, a qualifié l'article de grand pas en avant car il aide à relier les découvertes de la génétique de la schizophrénie, qui sont très complexes, aux découvertes sur ce que pourraient être les problèmes neuronaux sous-jacents de la schizophrénie.

Le travail a commencé il y a quatre ans, inspiré par des articles que trois consortiums du monde entier ont publiés en 2009. Ceux-ci comparaient les différences d'ADN entre les génomes de personnes atteintes de schizophrénie et les génomes de personnes non atteintes de la maladie. Les trois analyses ont mis en évidence une bande de patrimoine génétique composée de centaines de gènes situés sur le bras court du chromosome 6 et associés au système immunitaire. Au début, les généticiens étaient incapables de discerner un modèle réel dans les données. Une partie de la raison, dit McCarroll, était qu'il n'y avait pas une ou deux différences d'ADN qui, à elles seules, semblaient être systématiquement associées à un risque accru de maladie.

Après avoir éliminé toutes les explications conventionnelles, dit McCarroll, son étudiant diplômé Aswin Sekar a finalement identifié un schéma possible : de nombreuses variations d'ADN semblaient affecter la quantité d'un type spécifique de protéine C4 présente dans les synapses du cerveau. Et plus le C4 était présent, plus le risque de développer une schizophrénie était élevé. Il existe de nombreuses formes de C4, chacune avec un niveau de risque différent, et c'est cette complexité sous-jacente qui a fait apparaître ce problème comme un problème scientifiquement difficile, dit McCarroll.

McCarroll dit que certaines versions du gène C4 semblent augmenter le risque de développer une schizophrénie de 27 à 50 %.

Mais quel est le rôle biologique du C4 dans le cerveau ? L'indice génétique aurait été complètement déroutant, dit McCarroll, sans le travail révolutionnaire de 2007 de Beth Stevens, qui dirige aujourd'hui un laboratoire au Boston's Children's Hospital. Le gène C4 participe à ce qu'on appelle la cascade du complément, un processus par lequel le système immunitaire marque les tumeurs, les virus ou les cellules humaines mourantes pour les éliminer et les éliminer. Ce que Stevens, avec le biologiste de Stanford Ben Barres, a découvert, c'est que la cascade du complément joue également un nouveau rôle dans le développement du cerveau au début de la vie. Plus précisément, le système aide à tailler les connexions synaptiques inutiles ou inutilisées, sculptant le cerveau en une structure plus efficace. Stevens a démontré que les molécules du complément servaient de signal mange-moi, invoquant de minuscules cellules du cerveau appelées microglies pour converger vers les synapses inutilisées et les élaguer.

Après que Sekar et McCarroll aient retracé les mutations de la schizophrénie à C4, ils sont entrés en contact avec Stevens, dont le laboratoire se consacre à l'étude de la microglie, et les deux laboratoires ont commencé à tenir des réunions hebdomadaires conjointes. Travaillant avec des modèles de souris, ils ont rapidement démontré que C4 avait également un rôle dans l'élagage synaptique dans le cerveau des souris en développement. Leur théorie est maintenant que des niveaux excessifs de la protéine pourraient conduire à une taille excessive et à l'amincissement du tissu cérébral qui semble coïncider avec l'aggravation des symptômes de la schizophrénie, tels que les épisodes psychotiques. Cannon dit que la psychose est probablement causée par la perte de tissus dans les régions du cortex préfrontal qui aident les individus à établir un flux d'informations et à identifier si les stimuli qu'ils ressentent proviennent du monde extérieur ou de leur propre tête.

Cannon dit que la nouvelle étude est importante pour avoir tiré un indice d'un dépistage génétique, ajouté des preuves provenant d'animaux, puis lié les données à ce que l'on sait sur les patients schizophrènes. La schizophrénie est l'une de ces conditions qui défient toute explication en ce qui concerne un gène en particulier, dit-il. Le nouveau résultat, cependant, suggère des moyens d'intégrer ce qui se passe dans différentes régions, voies et systèmes de transmission du cerveau. Cela semble compatible avec l'opinion générale selon laquelle de nombreux types de mutations différents s'agrègeront pour conduire quelqu'un vers un effet de seuil qui pourrait entraîner une signalisation immunitaire trop agressive et une perte de matière grise, dit-il.

Steven E. Hyman, directeur du Stanley Center for Psychiatric Research et ancien directeur de l'Institut national américain de la santé mentale, a qualifié l'article de point de repère et a noté qu'il commence à suggérer des voies potentielles vers des thérapies. De nouveaux médicaments sont nécessaires de toute urgence. La schizophrénie est actuellement traitée avec des médicaments antipsychotiques qui aident à arrêter les hallucinations mais ne font pas grand-chose pour les autres symptômes, y compris la mauvaise prise de décision et les problèmes de mémoire (voir Shining a Light on Madness).

Dans les mois à venir, selon les chercheurs du Broad Institute, ils continueront à suivre les nouveaux indices, en utilisant de petits organoïdes cérébraux dérivés de cellules souches ainsi que des modèles animaux pour rechercher d'autres variantes génétiques susceptibles de contribuer à la maladie, et commenceront à réfléchir à stratégies thérapeutiques possibles.

Il ne sera pas facile de modifier l'élagage synaptique, note Hyman, car la sous-élagage ne serait pas si bon non plus.

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