Le sida peut-il être guéri ?

Dans un bâtiment de recherche vieillissant de l'Université de Californie du Sud, une expérience biomédicale de 14,5 millions de dollars est en cours qui, il y a quelques années encore, aurait fait ricaner de nombreux chercheurs sur le sida face à son ambition. Les souris sont les principaux sujets de recherche (pour l'instant), et quelque 300 d'entre elles vivent dans une pièce de la taille d'un grand dressing. Des panneaux placardés sur la porte extérieure de la pièce incluent des symboles internationaux de danger biologique orange vif et un avertissement plus brutal qui dit : Cette pièce contient : des animaux infectés par le VIH-1. Pourtant, l'aléa s'accompagne d'un espoir étonnant. Chez certaines des souris infectées, le virus semble avoir diminué à des niveaux si bas que les animaux n'ont besoin d'aucun autre traitement.

C'est un exploit que les médicaments n'ont pas accompli chez un seul être humain, bien que des doses quotidiennes de puissants médicaments anti-VIH connus sous le nom d'antirétroviraux puissent désormais contrôler le virus et conjurer le sida pendant des décennies. Chaque personne qui arrête de prendre les médicaments voit les niveaux de VIH monter en flèche en quelques semaines, et la destruction immunitaire s'ensuit inexorablement. L'absence de remède – un moyen d'éliminer le VIH d'une personne infectée ou de le rendre inoffensif – reste un problème insoluble et déroutant.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de juillet 2010

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Cela ne ressemble pas du tout à une opération de plusieurs millions de dollars, n'est-ce pas ? plaisante Paula Cannon, une chercheuse principale du projet, alors qu'elle entre dans la pièce malodorante, qui a des étagères bordées de souris vivant ensemble dans des cages en plastique qui ressemblent à de grandes boîtes à chaussures. Alors qu'elle dirige une visite de l'espace exigu, Cannon porte un masque facial, un filet à cheveux, une robe sur ses vêtements, des gants en latex et des couvre-chaussures en tissu sur ses élégantes bottes à talons. Elle prend ces précautions non pas pour se protéger mais pour s'assurer qu'elle ne transmettra pas une infection dangereuse à cette colonie de souris – qui vaut environ 100 000 $.

L'expérience coûte tellement cher en partie parce que Cannon et son équipe ont dû acheter des souris élevées pour n'avoir aucun système immunitaire propre ; le virus du SIDA ne peut normalement pas se copier dans les cellules de souris, ce qui rend les souris ordinaires sans valeur en tant que modèles de maladie. Des cellules souches du système immunitaire humain sont transplantées dans des chiots issus de ces souris à l'âge de deux jours, et au cours des prochains mois, ces cellules mûrissent et se diversifient en un système immunitaire fonctionnel. Ensuite, les souris sont infectées par le VIH, qui attaque les cellules immunitaires. Mais avant de transplanter les cellules humaines d'origine, les chercheurs introduisent une enzyme qui interfère avec le gène d'une protéine dont le virus a besoin pour déclencher l'attaque. Cette modification rend un petit pourcentage des cellules immunitaires matures hautement résistantes au VIH, et comme le virus tue les cellules qu'il peut infecter, les cellules modifiées sont les seules à survivre dans le temps. Ainsi, le VIH manque bientôt de cibles. Si cette stratégie fonctionne, le virus deviendra rapidement inoffensif et les souris seront effectivement guéries.

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• Interactif : Comment un traitement contre le VIH pourrait fonctionner.

Les résultats des expériences sur la souris sont encourageants jusqu'à présent, et Cannon espère qu'ils jetteront les bases pour commencer bientôt des études sur l'homme. Je veux guérir le SIDA d'ici mon 50e anniversaire, dit-elle ; elle a maintenant 47 ans. Et même si elle dit qu'elle n'est qu'à moitié sérieuse, son ambition est claire : je cherche un home run.

Recherche de réponses : Dans les expériences que Cannon et ses collègues mènent, des cellules souches humaines sont transplantées dans des souris qui ont été sélectionnées pour ne pas avoir de système immunitaire. Avant la greffe, les cellules souches sont modifiées de manière à ce qu'un faible pourcentage des cellules immunitaires qu'elles génèrent soient hautement résistantes au VIH. L'espoir est que le virus manque de cibles de cellules immunitaires et s'éteigne rapidement, guérissant efficacement les animaux.

Dans la communauté de la recherche sur le VIH, guérir a longtemps été considéré comme le plus sale des mots de quatre lettres : au fil des ans, diverses approches prometteuses ont échoué, laissant dans leur sillage des gros titres, des espoirs anéantis et des scientifiques découragés. Le VIH excelle simplement à esquiver les attaques, à la fois en mutant et en se couchant sous une forme latente ou inactive dans laquelle il reste viable. Dans un tel état de dormance, le virus peut survivre pendant des décennies, complètement épargné par les médicaments actuellement sur le marché. Toute tentative de chasser ce virus latent de sa cachette risque de faire plus de mal que de bien : le traitement lui-même pourrait être toxique, ou il pourrait involontairement renforcer l'infection.

Mais au cours des dernières années, les principaux chercheurs sur le sida ont recommencé à parler des perspectives de guérison. Pour beaucoup, comme Cannon, l'objectif est une cure fonctionnelle qui permettrait aux patients d'arrêter de prendre des médicaments antirétroviraux sans risquer de subir les effets néfastes de la petite quantité de VIH qui reste dans leur corps. D'autres chercheurs plus ambitieux veulent éradiquer totalement le virus – ce qu'ils appellent un remède stérilisant ; ils sont soutenus par une meilleure compréhension de ce qui crée et maintient les réservoirs de virus latents. Quoi qu'il en soit, l'objectif est de sortir les personnes infectées par le VIH d'un traitement médicamenteux à vie.

Douglas Richman, virologue à l'Université de Californie à San Diego, qui s'est occupé

pour les personnes infectées par le VIH depuis des années, a maintenant des patients qui ont gardé le virus complètement sous contrôle avec des médicaments jusqu'à 17 ans. Ils vont me survivre, dit Richman, qui a 67 ans. Ils ne mourront pas du sida. C'est merveilleux, mais devons-nous avoir des dizaines de millions de personnes sous traitement à vie ?

Un tel traitement a des coûts croissants, à la fois monétaires et médicaux. Dans les pays riches, les dépenses annuelles en médicaments se chiffrent en milliers de dollars par personne infectée par le VIH. Des versions génériques beaucoup moins chères des médicaments ont été données à quatre millions de patients dans les pays pauvres, mais les gouvernements riches qui paient la majeure partie de cette facture sont maintenant à court d'argent et s'inquiètent de soutenir l'association caritative. Et on estime que cinq millions et demi de personnes supplémentaires ont besoin d'un traitement d'urgence mais n'y ont pas accès.

De plus, vivre avec le VIH pendant des décennies peut être médicalement problématique. Même de faibles niveaux de virus peuvent rendre les patients plus sensibles aux maladies du vieillissement : crises cardiaques, tumeurs malignes, troubles du système nerveux central. Certaines de ces affections sont des effets secondaires des médicaments eux-mêmes. Les personnes sous traitement peuvent également avoir des poussées de virus dommageables lorsqu'elles arrêtent parfois leurs médicaments ou développent une résistance aux composés. Il y a cinq millions de nouvelles infections par an et trois millions de décès, dit Richman. Nous allons donc avoir de plus en plus de personnes vivant avec le VIH.

L'expérience de thérapie génique de Cannon fait partie d'une douzaine de projets similaires en cours qui promettent de mettre fin à la dépendance des patients aux médicaments antirétroviraux. C'est un rêve ambitieux. Mais ce n'est plus aussi chimérique qu'il n'y paraissait autrefois, et elle aborde son expérience avec des attentes réalistes et la conviction que les progrès des autres chercheurs fonctionneront de concert avec les siens. Je pense par étapes, dit Cannon. La première personne de notre traitement sera-t-elle le coup de circuit ? Non, mais nous pouvons voir certains avantages. Et si vous avez un succès imparfait, c'est toujours un succès. Surtout lorsque l'objectif est si grand qu'il pourrait profondément modifier des millions de vies individuelles – et le cours de l'épidémie de sida elle-même.

Tabou

Les discussions sur un remède ont commencé peu de temps après l'apparition de l'épidémie en 1981, mais pendant 15 ans, ce n'était que des discussions. Même les meilleurs traitements contre le VIH n'ont pas fait grand-chose pour freiner le virus. Puis, en 1996, des chercheurs ont signalé une percée remarquable en utilisant de nouvelles combinaisons d'antirétroviraux : ils pourraient supprimer la quantité de virus dans le sang en dessous des niveaux que les tests standard pourraient détecter, permettant au système immunitaire de rebondir et aux personnes proches de la mort de reprendre une vie normale et saine. . De petites quantités de virus pouvaient encore être détectées chez ces patients en effectuant des tests sanguins plus sensibles et en analysant des cachettes comme les ganglions lymphatiques ou l'intestin, mais le succès spectaculaire du traitement a conduit d'éminents chercheurs sur le sida à croire pour la première fois que l'idée de guérir Le VIH était vraiment réaliste.

David Ho, directeur du Aaron Diamond AIDS Research Center à New York, est devenu une sensation médiatique après avoir pris la parole lors de la conférence internationale sur le sida qui s'est tenue à Vancouver, Colombie-Britannique, en juillet 1996. Ho avait fait des calculs mathématiques montrant que si les médicaments pouvaient supprimer le virus à ce degré, il faudrait, au maximum, environ trois ans pour éradiquer le VIH d'un patient. Son équipe clinique disposait d'une population idéale pour tester la théorie : huit patients qui avaient commencé les puissants cocktails de médicaments peu de temps après avoir été infectés, ce qui a vraisemblablement empêché le virus de se multiplier à des niveaux astronomiques. Si tout se passait bien pendant encore quelques années, ces personnes arrêteraient de prendre leurs traitements et, espéraient les enquêteurs, ne verraient jamais le virus revenir.

Purgé : Le VIH qui se cache dans les cellules immunitaires au repos doit être réveillé avant de pouvoir être éradiqué. Dans le schéma général pour accomplir cela, le VIH est activé en ouvrant de l'ADN viral étroitement enroulé, conduisant à la production de particules virales. Les médicaments empêchent les nouveaux virus résultants d'infecter les cellules saines, et le VIH est finalement éliminé du corps. Dans une variante que Paula Cannon teste chez la souris, les cellules T sont modifiées pour résister au VIH, refusant au virus de nouvelles cibles si les cellules infectées au repos deviennent actives.
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Autant les gros titres ont célébré Ho- Temps le magazine l'a nommé Homme de l'année en 1996 – de nombreux collègues étaient profondément sceptiques. Dans tous les domaines – cancer du pancréas, cancer du cerveau ou maladie d'Alzheimer – il n'y a rien de mal à dire « Je travaille sur un remède », dit Ho. Pour le VIH/SIDA, c'était un tabou.

En mai 1997, lorsque Ho et ses collaborateurs ont publié leurs calculs dans La nature , ils ont souligné que des surprises pourraient se cacher au coin de la rue. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés au cours de la dernière année dans le traitement de l'infection par le VIH-1, il serait faux de croire que nous sommes proches d'un remède contre le SIDA, ont-ils écrit.

Cependant, les progrès récents dans le traitement et la pathogenèse justifient un examen attentif de la faisabilité de l'éradication du VIH-1 d'une personne infectée.

Il s'est avéré que la surprise se cachait dans le même numéro de La nature , qui comprenait un rapport du groupe de Robert Siliciano à la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins à Baltimore qui a utilisé un test sophistiqué pour identifier un réservoir de cellules dans lesquelles l'infection par le VIH était latente. Les calculs de Ho n'avaient pas inclus ces cellules. Les mesures de Siliciano, cependant, montreraient non seulement qu'elles étaient détectables chez toutes les personnes infectées par le VIH, quels que soient les niveaux de virus trouvés dans leur sang, mais qu'elles avaient, par nature, une durée de vie extrêmement longue.

Le VIH infecte et détruit sélectivement les CD4, un type de globule blanc appelé cellule T qui coordonne les attaques immunitaires. Les cellules sont ainsi nommées en raison du récepteur CD4 présent à leur surface, l'un des deux dont le VIH a besoin pour déclencher le processus d'infection. Une fois que le virus s'est amarré avec succès sur les cellules CD4, il décharge son ARN, qui est transformé en ADN viral qui se tisse dans les chromosomes humains dans le noyau de la cellule. Dans la plupart des cas, le virus fait des millions de descendants en une journée; ils jaillissent de la cellule infectée, la tuant directement ou la marquant pour la destruction par le système immunitaire. Mais dans certaines cellules CD4, l'ADN viral intégré dans les chromosomes est en sommeil.

Les histones, des protéines qui maintiennent l'ADN en spirales serrées, sont modifiées par un processus appelé acétylation, provoquant le déroulement de l'ADN viral. Les facteurs de transcription sont alors capables de se lier et des protéines virales se forment. Ils s'assemblent en de nouvelles copies du VIH, qui émergent de la cellule.

Les circonstances à l'origine de ce phénomène sont quelque peu aléatoires, explique Eric Verdin, chercheur en biologie moléculaire de la latence du VIH basé au Gladstone Institute of Immunology and Virology de l'Université de Californie à San Francisco. Peut-être que le VIH a infecté une cellule CD4 qui est dans une phase de repos de son cycle de vie, ou peut-être que l'ADN viral a infiltré une partie étrange d'un chromosome qui empêche ses gènes de fonctionner. La latence n'est pas une propriété biologique du virus, explique Verdin. Le VIH se moque bien de savoir s'il devient latent. Lorsque c'est le cas, cependant, le virus peut efficacement se cacher du système immunitaire et des médicaments antirétroviraux. Le problème commence lorsqu'une cellule CD4 au repos devient active après une infection ou que d'autres événements activent le virus d'une manière ou d'une autre. Ensuite, ce VIH latent peut lancer un nouveau cycle de réplication virale.

En 1999, Siliciano a montré qu'une personne sous antirétroviraux qui a des taux de virus dans le sang autrement indétectables hébergera encore environ un million de cellules infectées de manière latente. Il calcule qu'il faudrait plus de 50 ans de traitement totalement suppressif pour éliminer ces réservoirs, car les cellules infectées de manière latente mouraient lentement ou le VIH dormant sortait de sa cachette de lui-même. En effet, lorsque les patients que l'équipe de Ho étudiait ont cessé de prendre leurs médicaments après que leur infection ait été supprimée pendant une moyenne de 3,2 ans, le virus est rapidement revenu dans tous les cas. Tous les autres groupes de recherche qui ont tenté cette expérience ont eu les mêmes résultats décourageants. Au tournant du millénaire, il était clair que guérir une infection par le VIH nécessiterait une nouvelle ligne d'attaque. Siliciano dit : Il est maintenant bien admis que ce réservoir latent va être un obstacle à l'éradication, et qu'il est extrêmement stable et qu'il ne va jamais se dégrader de manière significative sans interventions spécifiques.

Certains scientifiques ont fait valoir que le VIH était revenu parce que les médicaments n'empêchaient tout simplement pas tout le virus actif de se copier, même chez les personnes dont l'infection était indétectable par les tests standard - qui peuvent détecter le virus s'il n'y a que 50 copies dans un millilitre de sang. Ils ont émis l'hypothèse qu'un faible niveau de réplication virale était suffisant pour remplir le pool de cellules infectées de manière latente plus rapidement qu'elles ne pouvaient être éliminées. Ainsi, dans plusieurs études, ces personnes ont reçu des antirétroviraux supplémentaires, une stratégie appelée intensification. Absolument rien ne se passe, dit Siliciano. Le niveau de virus ne bouge pas du tout.

Ho et d'autres pensent toujours que les médicaments actuels pourraient supprimer complètement le virus. Mais la question est largement devenue académique, car aucun effort d'intensification n'a encore réduit l'infection latente de manière significative. Siliciano pense que les gens devraient arrêter d'attendre plus des médicaments anti-VIH. Il dit : Nous avons atteint la limite théorique.

Doigts magiques

Au printemps 2006, Gero Hütter, un oncologue travaillant alors à l'Université de médecine Charité à Berlin, a vu un patient de 40 ans qui prenait des médicaments anti-VIH depuis quatre ans. Le virus était indétectable dans son sang et son système immunitaire était raisonnablement intact. Mais il en avait un autre,

problème sans rapport : la leucémie myéloïde aiguë, un cancer du sang qui menaçait sa vie. Hütter, qui travaille maintenant à l'Institut de médecine transfusionnelle et d'immunologie de Heidelberg à Mannheim, a soumis l'homme à des cycles répétés de chimiothérapie, mais après sept mois, la leucémie est revenue. L'option suivante était une greffe de cellules souches, qui serait précédée d'un traitement médicamenteux pour tuer ses cellules immunitaires, une procédure dangereuse appelée ablation. Bien que la greffe proviendrait d'un donneur immunologiquement compatible, certaines de ses propres cellules immunitaires resteraient probablement viables, le rejet restait donc un risque ; les médecins essaieraient de le réduire avec encore d'autres médicaments dangereux. Un tiers des personnes dans l'état de l'homme ne survivent pas à la procédure.

Lorsqu'une cellule T produit de nouvelles copies du VIH, elles éclatent, entraînant la mort de la cellule. Les médicaments antirétroviraux ou les récepteurs cellulaires intentionnellement paralysés (une technique testée par Cannon) empêchent les nouveaux virus d'infecter les cellules saines.

Bien que Hütter ne soit pas un spécialiste du VIH, il était au courant d'une mutation trouvée chez environ 1% des personnes d'origine européenne qui rend leurs cellules CD4 hautement résistantes au VIH. La mutation paralyse un deuxième récepteur, le CCR5, que le virus utilise de concert avec le CD4 pour établir une infection. Si les médecins pouvaient trouver un donneur de cellules souches porteur de cette mutation CCR5, a déclaré Hütter à son patient, la greffe pourrait théoriquement permettre à son corps de contrôler tout VIH restant sans médicaments antirétroviraux. Je lui ai dit que nous ne savons pas ce qui va se passer, mais il y a peut-être une chance que nous nous débarrassions du VIH, se souvient Hütter. Il a dit : « Je m'en fiche, je n'ai aucun problème avec les antirétroviraux. » Il avait peur de sa leucémie.

Le patient a changé d'avis et en février 2007, Hütter et ses collègues ont effectué la greffe avec des cellules souches contenant le mutant CCR5. L'homme a alors arrêté ses antirétroviraux. Ses niveaux de VIH sont restés indétectables et les médecins ont cessé de trouver des preuves de cellules infectées de manière latente après environ deux mois. Un an plus tard, la leucémie est réapparue; il a subi une ablation avec irradiation du corps entier, puis une seconde greffe de cellules souches. À ce jour, il reste en bonne santé et ses niveaux de VIH sont indétectables par Hütter et son équipe. Même les échantillons envoyés au laboratoire de Siliciano et à d'autres installations américaines qui ont les tests les plus sensibles sont devenus vides. Dit Siliciano : Je pense qu'il est guéri.

Les résultats sont alléchants, mais ce qu'ils signifient pour la plupart des personnes infectées est incertain. Comme le prévient Siliciano, il se pourrait que la destruction de ses cellules immunitaires ait guéri l'homme, peu importe ce qui les a remplacées. Et bien qu'une mutation CCR5 contrecarre les souches de VIH les plus courantes, certaines peuvent utiliser différents co-récepteurs ; s'ils se cachent à l'intérieur du patient berlinois sous une forme latente, ils pourraient un jour refaire surface. Même Hütter dit qu'il aimerait voir s'écouler encore quelques années sans virus avant de déclarer le patient séronégatif. Mais il est largement admis qu'il a, au moins, été fonctionnellement guéri. Le patient berlinois a stupéfié tout le domaine, car les gens ne s'attendaient pas à ce que cela fonctionne aussi bien, dit Verdin. Ce n'est évidemment pas reproductible à l'ensemble de la population VIH – le coût, le risque, est tout simplement incroyable. Mais ce que cela montre vraiment, c'est que vous pouvez avoir un remède fonctionnel sans autres effets secondaires.

Paula Cannon fait le pari que les cellules immunitaires avec la mutation CCR5 ont guéri le patient berlinois. Si elle pouvait utiliser la thérapie génique pour éliminer CCR5 dans les propres cellules souches d'une personne, Cannon éviterait les problèmes épineux liés à la recherche de donneurs compatibles avec la mutation, puis à la lutte contre le rejet immunitaire après une greffe. En effet, son intérêt pour cette stratégie est antérieur à la greffe de Berlin, mais elle dit que son succès apparent a été un encouragement supplémentaire. J'ai toujours pensé que le CCR5 était une cible évidente, et tout le problème avec le patient de Berlin met tout le monde sur la même longueur d'onde, dit-elle. Cannon pense que cette affaire est en partie la raison pour laquelle, en octobre dernier, le California Institute for Regenerative Medicine a accordé à la proposition de son équipe plus de 14,5 millions de dollars. J'aime le

Patiente de Berlin, dit-elle. J'aimerais l'emmener dîner.

En essayant de paralyser le CCR5, Cannon s'appuie sur les efforts de nombreux autres. Sangamo Biosciences, une société de biotechnologie de Richmond, en Californie, a conçu une enzyme appelée nucléase à doigt de zinc qui peut spécifiquement cibler le gène CCR5 et perturber sa fonction. En collaboration avec Sangamo, Carl June, chercheur en thérapie génique à l'Université de Pennsylvanie, a maintenant une étude humaine en cours dans laquelle des cellules CD4 sont extraites de personnes infectées par le VIH, infectées par un adénovirus porteur de la nucléase à doigt de zinc, puis réinjectées dans les patients. Mais le travail de Cannon irait encore plus loin. En ciblant le gène CCR5 dans les cellules souches qui donnent naissance aux CD4, Cannon, qui travaille également avec Sangamo, pense qu'elle a finalement de meilleures chances d'obtenir un traitement efficace et durable.

Pour tester l'idée, le laboratoire de Cannon transplante des cellules souches humaines dans un groupe de souris qui servent de contrôle. Un deuxième groupe de souris reçoit des cellules souches humaines qui ont été modifiées avec la nucléase à doigt de zinc. Les chercheurs infectent ensuite les souris avec le VIH. Des expériences sur de nombreux groupes de souris montrent que le virus se comporte initialement aussi bien chez tous les animaux, mais après quelques semaines, les niveaux viraux chutent chez les souris traitées.

Les nucléases à doigt de zinc mutilent avec succès le gène CCR5 dans seulement environ 5 pour cent des cellules immunitaires de la souris. Mais le VIH tue sélectivement les cellules dont les récepteurs CCR5 sont intacts. Ainsi, soutient Cannon, la proportion de cellules avec un récepteur CCR5 cassé augmentera en quelques semaines, jusqu'à ce que le virus ne puisse plus se propager : même si une cellule infectée de manière latente commence à produire le VIH, elle n'a nulle part où aller. Ainsi, les souris traitées restent infectées, mais à des niveaux si bas qu'elles ne subissent aucun effet néfaste. « Cure » ​​ne signifie pas que vous devez éliminer le virus, dit Cannon. Il suffit d'éliminer les conséquences des virus. C'est une tâche herculéenne d'éliminer chaque cellule du corps qui contient le VIH.

Tâche herculéenne

Certains chercheurs sur le SIDA trouvent encore que cette tâche herculéenne mérite d'être poursuivie. Pour eux, les remèdes fonctionnels que Cannon et d'autres préconisent ont du mérite mais ne résolvent pas finalement le problème. Après tout, une souche de VIH qui n'a pas besoin de CCR5 peut se cacher dans le corps. Ou peut-être qu'un virus latent apparaîtra et mutera d'une manière telle qu'il n'a pas non plus besoin de CCR5. L'histoire, bien sûr, n'est pas du côté de ceux qui veulent éradiquer complètement le virus. Il est incroyablement encourageant de voir davantage de personnes examiner plus attentivement l'éradication, déclare David Margolis, clinicien à l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, qui a réalisé certaines des premières études sur les médicaments chez l'homme visant à purger le réservoir de VIH latent. Mais il va falloir beaucoup de travail acharné à beaucoup de gens pendant longtemps pour vraiment progresser. Qui sait d'où viendra la prochaine véritable avancée ?

Si les antirétroviraux actuels empêchent effectivement complètement le VIH de se copier, les étapes restantes vers l'éradication consisteront à identifier l'emplacement des réservoirs latents et à éliminer le virus d'eux et dans la circulation sanguine, afin que les médicaments puissent faire leur travail. Les chercheurs savent qu'un endroit où se cache le virus latent est dans les cellules CD4 au repos, mais Siliciano a publié des preuves moléculaires que cela ne peut pas être le seul réservoir. Un récent rapport de scientifiques de l'Université du Michigan suggère que le VIH inactif peut se cacher dans les cellules souches de la moelle osseuse, et que le virus pourrait également se trouver dans le cerveau, les intestins et les ganglions lymphatiques. La détection du VIH dans l'un de ces tissus est beaucoup plus difficile que l'analyse d'un échantillon de sang, il ne sera donc pas facile de déterminer l'efficacité d'un traitement pour l'éliminer.

Peu importe où se trouve le VIH latent, le virus doit être réveillé avant que les médicaments ne puissent le cibler. À la fin des années 1990, David Ho et quelques autres groupes de recherche ont fait une tentative grossière de le faire. Ils ont exploré l'idée d'inciter les cellules CD4 au repos à s'activer et à commencer à se copier ; dans le processus, ces cellules latentes qui hébergeaient le VIH transcriraient leur ADN viral et mourraient ensuite. Le groupe de Ho a traité un patient avec un anticorps monoclonal qui déclenche l'activation. Il est tombé assez malade, et nous l'avons juste arrêté, se souvient Ho. C'était trop effrayant. Une tentative similaire a failli tuer un autre patient. Au cours de la dernière décennie, cela a simplement été considéré comme un risque beaucoup trop élevé, déclare Daria Hazuda, qui fait la découverte de médicaments contre le VIH chez Merck

Laboratoires de recherche.

Mais des méthodes plus sûres pour réveiller les cellules infectées de manière latente pourraient désormais être à portée de main. Au cours des 10 dernières années, il y a eu d'énormes nouvelles connaissances sur les mécanismes de contrôle transcriptionnel du VIH, explique Jonathan Karn, qui étudie l'expression des gènes du VIH à la Case Western Reserve University à Cleveland. Cela a contribué indirectement à comprendre la latence et comment vous faites taire le virus et comment il est réactivé.

Hazuda collabore maintenant avec Karn, Margolis, Richman et d'autres chercheurs universitaires pour rechercher de nouveaux médicaments capables de vider les réservoirs latents. Elle parcourt les étagères de Merck à la recherche de composés expérimentaux prometteurs ainsi que de médicaments qui ont déjà été commercialisés pour d'autres maladies. Et elle s'attend à ce que davantage d'entreprises se joignent bientôt, en partie parce que les méthodes de test ont récemment fait de grands progrès. De nouveaux tests puissants de criblage de médicaments ont été introduits et de nouveaux modèles de singes et de souris sont disponibles. De nouvelles techniques en génomique et en biologie des systèmes peuvent également révéler des biomarqueurs qui permettent aux chercheurs d'évaluer si des médicaments potentiels ont eu un impact sur la transcription du virus latent. Comment montrez-vous que vous avez fait quelque chose de significatif autre que de retirer les gens de la drogue et de prier pour que le virus ne revienne pas ? demande Hazuda. Ce n'est pas une façon très scientifique de faire les choses.

Même Siliciano, autrefois sceptique quant à l'éradication, a maintenant son laboratoire à la recherche de médicaments anti-latence. J'ai changé parce que j'ai été vraiment impressionné par la facilité avec laquelle il était de trouver des composés qui inverseraient la latence dans le tube à essai, dit-il.

Tester l'espoir

Il n'existe aucun remède contre la polio, l'hépatite B, la rougeole, la varicelle, la grippe et une longue liste d'autres virus. Bien que le système immunitaire et les médicaments puissent finalement vaincre de nombreux virus, ils sont notoirement difficiles à arrêter avant qu'ils ne causent des dommages, en particulier un virus qui s'intègre dans les chromosomes et peut rester en sommeil pendant des années. Il n'est donc pas surprenant qu'un remède semble encore tiré par les cheveux pour de nombreux experts. Les progrès, s'ils se produisent, se produiront probablement par à-coups, surtout compte tenu de la déconnexion fréquente entre ce qui se passe dans les expériences de laboratoire et chez les humains. Mais le succès étonnant de la greffe de Berlin suggère que c'est possible, et les limites des meilleurs médicaments disponibles montrent que c'est nécessaire.

Si Paula Cannon et ses collaborateurs du City of Hope National Medical Center de Duarte, en Californie, reçoivent le feu vert de la Food and Drug Administration des États-Unis, ils prévoient de commencer à tester leur thérapie génique sur un petit nombre d'adultes infectés par le VIH qui, comme le patient de Berlin, a besoin d'une ablation et d'une greffe de moelle osseuse pour traiter un cancer, dans ce cas, un lymphome à cellules B. Les propres cellules souches des sujets seront modifiées avec les nucléases à doigt de zinc qui perturbent le gène du récepteur CCR5. Le protocole sera extrêmement conservateur. Les cellules souches des patients seront récoltées quatre fois, et comme police d'assurance, les chercheurs garderont le premier lot - les meilleurs - en réserve, intact, au cas où quelque chose arriverait aux cellules génétiquement modifiées. Cannon prévoit également de coudre la nucléase à doigt de zinc dans un adénovirus pour imiter une technique qui a déjà été approuvée dans les études de Carl June.

Cannon est convaincu que les études humaines prouveront les mérites de l'idée, même si ce n'est qu'à une échelle modeste au début. Notre petite pièce du puzzle est que nous essayons de faire fonctionner les nucléases à doigt de zinc dans les cellules souches et de ne pas faire de mal, dit-elle. Si son groupe de recherche peut ouvrir la porte, prédit-elle, des collègues se précipiteront pour aider à trouver des moyens plus efficaces, plus sûrs et moins chers de guérir fonctionnellement les personnes infectées par le VIH de tous âges, partout dans le monde. Rien de tel que le succès pour galvaniser la communauté, dit-elle. Si nous pouvons produire un traitement unique qui signifie essentiellement que les gens n'ont pas à prendre d'antirétroviraux, cela va se propager comme une traînée de poudre.

Jon Cohen, correspondant de La science , a écrit pour le New yorkais, la mensuel de l'Atlantique, et la Magazine du New York Times . Il est l'auteur de Coups dans le noir : la recherche capricieuse d'un vaccin contre le sida . Son dernier livre, Presque Chimpanzé , sort en septembre.

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