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Le résolveur de problèmes
Cancer. Diabète. Maladie du foie. S'il y a un défi de bio-ingénierie, Robert Langer, ScD '74, est prêt à le relever. 21 avril 2015
Lorsque Robert Langer termine son doctorat en génie chimique en 1974, il reçoit une vingtaine d'offres d'entreprises pétrolières et chimiques, dont quatre d'Exxon. Beaucoup de ses pairs sont allés travailler dans l'industrie, mais lorsqu'ils ont été confrontés à la possibilité d'une vie professionnelle consacrée à augmenter le rendement du pétrole d'une fraction de pour cent par an, il a hésité. Je ne veux pas insulter ces entreprises, dit-il, mais j'espérais avoir un plus grand impact sur la vie des gens. Après une longue recherche d'emploi, il a accepté un poste postdoctoral peu rémunéré à l'hôpital pour enfants de Boston, dans le laboratoire du célèbre chirurgien et chercheur médical Judah Folkman.
J'étais le seul ingénieur de tout l'endroit, dit-il. Partout où je me suis tourné, j'ai vu des problèmes médicaux que je pouvais utiliser l'ingénierie pour résoudre. Ce travail s'est transformé en collaborations à vie et a jeté les bases de nouvelles approches pour administrer des médicaments qui traitent le cancer, le diabète, les maladies du foie et de nombreuses autres affections. Ce fut le moment charnière de ma carrière, dit Langer, qui supervise maintenant l'un des plus grands laboratoires du MIT, animé par plus de 150 chimistes, biologistes, médecins, ingénieurs et entrepreneurs en herbe, plus 30 à 50 étudiants UROP supplémentaires chaque semestre. Professeur à l'Institut David H. Koch du MIT, il détient plus de 1 000 brevets délivrés ou en attente dans le monde, a concédé sous licence ou sous-licence des technologies à plus de 300 entreprises et a aidé à fonder plus de deux douzaines de startups technologiques.
Pour ses collègues, l'impact du travail de Langer est clair. Pour moi, Bob est le plus grand ingénieur chimiste de notre époque, déclare Mark Davis, professeur de génie chimique à Caltech. Il ne fait aucun doute que grâce à Bob, le génie chimique joue désormais un rôle important en médecine.
Un ingénieur médical
Peu de choses au début de la vie de Langer auraient prédit cette célébrité. Il est né à Albany, New York, où son père possédait un magasin d'alcools. Il a joué au basket et au baseball et a joué avec un ensemble de chimie dans le sous-sol de ses parents, faisant changer de couleur les solutions et produisant du caoutchouc. J'étais un enfant assez ordinaire, dit-il. J'avais du mal à rester assis à l'école. Mais il aimait les mathématiques et les sciences et a ensuite étudié le génie chimique à Cornell puis, au niveau des études supérieures, au MIT. De 1971 à 1972, tout en poursuivant son doctorat, il a également travaillé dans une école alternative pour adolescents à risque, appelée Group School. J'étais beaucoup plus enthousiasmé par l'école que par ma recherche doctorale, avoue-t-il, ajoutant qu'il a toujours aimé enseigner pour l'effet direct que cela pouvait avoir sur l'avenir des étudiants.
Pionnier de l'administration ciblée de médicaments, Robert Langer a remporté plus de 220 récompenses majeures, dont le prix Queen Elizabeth 2015 pour l'ingénierie.
Lorsque Langer est arrivé à l'hôpital pour enfants, Folkman essayait d'isoler des composés qui entraveraient la croissance des vaisseaux sanguins, connue sous le nom d'angiogenèse. L'idée était que de tels composés pourraient contrecarrer les tumeurs, qui nécessitent un apport sanguin important pour se développer. Le premier défi, cependant, était d'identifier les inhibiteurs de l'angiogenèse. Folkman pensait qu'ils pouvaient être trouvés dans le cartilage, qui ne contient pas de vaisseaux sanguins. Mais les expériences avec du cartilage de lapin, à partir d'un petit nombre d'animaux dans le laboratoire, n'avaient pas produit suffisamment de matériel pour les tests.
Il incombait donc à Langer, le nouvel ingénieur, d'aider à déterminer quelles substances fonctionneraient, puis de passer à l'échelle. Il a trouvé une usine de conditionnement de viande dans le sud de Boston où les abattoirs locaux envoyaient des os de vache, et il a réussi à se procurer de grandes quantités en se rendant trois fois par semaine. Après avoir ramené les os à l'hôpital pour enfants, il a séparé le cartilage et en a purifié une centaine de composés. Pourtant, il n'était pas facile de déterminer si l'un d'eux aurait un potentiel en tant que médicament anticancéreux. Les membres du laboratoire espéraient les tester contre des tumeurs dans les yeux de lapins, où le développement des vaisseaux sanguins serait facilement apparent. Mais ils sont restés bloqués sur la manière exacte de délivrer les molécules. La réalisation de Langer était de développer des polymères biocompatibles qui pourraient être implantés en toute sécurité chez les animaux et libéreraient progressivement les composés souhaités. Cela permettrait aux chercheurs d'évaluer leur impact sur les cellules tumorales au fil du temps.
À l'époque, la plupart des chimistes doutaient que des molécules relativement grosses comme les protéines se déplacent à travers des polymères solides, quelle que soit leur composition. Ils pensaient que c'était comme demander aux gens de traverser les murs, dit Langer. Mais il a rendu cela possible en créant des polymères avec de petits pores interconnectés. Au fur et à mesure que le médicament suivait son chemin sinueux et tortueux à travers ces pores jusqu'à la surface, il pouvait contrôler la vitesse à laquelle il était libéré. Cela a permis à Langer et ses collègues de tester les effets durables des inhibiteurs potentiels de l'angiogenèse sur la croissance des vaisseaux sanguins autour des tumeurs. Aujourd'hui, de nombreux inhibiteurs de l'angiogenèse sont sur le marché, dont Avastin, Nexavar et Votrient, et ils combattent le cancer en entravant la croissance des vaisseaux sanguins, comme l'avait prédit Folkman.
Repenser l'administration des médicaments
En 1984, un neurochirurgien nommé Henry Brem, qui avait également travaillé dans le laboratoire de Folkman, s'est interrogé sur le traitement du cancer du cerveau avec une libération directe et locale de médicaments. Je pensais que la raison pour laquelle la chimiothérapie avait échoué était peut-être qu'elle n'était pas correctement administrée au cerveau, dit Brem. Il a interrogé Langer, qui avait rejoint le MIT en 1978 en tant que professeur adjoint, sur ses progrès dans la libération contrôlée de grosses molécules telles que les inhibiteurs de l'angiogenèse. Les deux ont commencé à collaborer sur un nouveau système : une plaquette de polymère qui pourrait être chargée de médicaments et implantée dans le cerveau à proximité des tumeurs. Le principal défi, dit Langer, était qu'ils ne voulaient pas que cette plaquette devienne simplement spongieuse et s'effondre; ils voulaient plutôt qu'il se dissolve régulièrement comme une barre de savon, libérant sa charge thérapeutique au fil du temps. Le produit auquel les travaux de Langer et Brem ont donné naissance a été approuvé par la Food and Drug Administration en 1996 et a été largement utilisé comme complément à la chirurgie cérébrale pour les patients atteints de glioblastome, une forme mortelle de cancer du cerveau. Historiquement, la neurochirurgie consistait à retirer des objets du corps, explique Brem, qui est maintenant directeur de la neurochirurgie à la Johns Hopkins University School of Medicine. Mais Bob nous a permis de changer de paradigme, de sorte que nous implantons également des choses bénéfiques.
Le président Obama a échangé des courriels sur les lignées de cellules souches avec Langer en 2006 ; en 2013, il lui remet la Médaille nationale de la technologie et de l'innovation.
Au début des années 1990, Langer s'est intéressé aux techniques de fabrication des micropuces utilisées en électronique. Il pensait que ces méthodes pourraient également être utilisées pour fabriquer des dispositifs implantables qui pourraient libérer des médicaments. (Il plaisante en disant qu'il a vu une émission télévisée sur la microélectronique et a pensé, comme toujours, que tout ce qui est nouveau et intéressant devrait être pertinent pour l'administration de médicaments.) Travailler avec l'étudiant diplômé John Santini, PhD '99 (maintenant PDG d'ApoGen Biotechnologies), et Michael Cima, professeur de science et d'ingénierie des matériaux, Langer a développé une micropuce avec de minuscules puits qui pourraient être remplis d'un médicament puis scellés avec un mince capuchon en métal. Une fois le dispositif implanté dans le corps, le capuchon pouvait être retiré par télécommande, permettant la libération de tout ce qui se trouvait à l'intérieur. En 1999, Langer et Cima ont fondé MicroCHIPS (maintenant appelé Microchips Biotech) pour développer la technologie.
En 2012, ils publié les résultats d'un petit essai clinique dans lequel ils ont implanté des micropuces chargées d'une hormone appelée hormone parathyroïdienne (PTH) chez des patients atteints d'ostéoporose. Sur une période de quatre mois, ils ont utilisé une télécommande pour libérer l'hormone des micropuces en impulsions quotidiennes. Langer et Cima ont découvert que le dispositif fonctionnait aussi bien que les injections quotidiennes dans le traitement de l'ostéoporose, ne semblait pas provoquer d'inflammation (un problème potentiel avec tout dispositif implanté) et était plus facile à administrer que les médicaments auto-injectés - et donc plus susceptible d'être administré du tout. Ils sont maintenant au travail sur un procès plus long.
Les utilisations potentielles des dispositifs électroniques implantés pour administrer des traitements sont incroyablement vastes. Nous créons ces technologies de base, et honnêtement, je ne sais pas toutes les choses pour lesquelles elles pourraient s'avérer utiles, dit Langer, qui a été nommé professeur de l'Institut - la plus haute distinction du MIT - en 2005. Brem dit qu'il peut envisager un jour d'utiliser des micropuces pour les patients atteints d'un cancer du cerveau. Dans un scénario, les patients pourraient recevoir des dispositifs chargés de chimiothérapie lors de leur chirurgie initiale. Plus tard, si le cancer revenait, le médicament pourrait être libéré dans le cerveau par télécommande. Cela permettrait un traitement local direct sans nécessiter de procédure invasive supplémentaire, explique Brem. La Fondation Bill et Melinda Gates a également approché Langer au sujet de la création de dispositifs à micropuce pour libérer la contraception hormonale. Ces puces resteraient dans le corps des femmes pendant 16 ou 17 ans, mais pourraient être activées et désactivées sans fil. Jusqu'à présent, dit Langer, son équipe a créé des prototypes mais n'a pas encore commencé les essais sur l'homme. Des formes de contraception à longue durée d'action, y compris des versions implantées sous la peau, sont déjà utilisées. Mais les produits actuels ne peuvent pas être allumés et éteints lorsqu'ils sont à l'intérieur du corps - et bien que certains DIU puissent fonctionner jusqu'à 12 ans, aucun des produits implantés ne dure plus de quelques années.
Bien sûr, la perspective d'implanter un approvisionnement concentré d'hormones ou d'autres médicaments pendant 17 ans dans le corps d'une personne n'est pas sans risques. Les médecins pourraient se méfier de l'utilisation de l'appareil, pensant que si quelque chose de traumatisant se produit comme un accident de voiture ou se faire renverser par un bus, il pourrait y avoir une libération massive du composé, explique Dennis Ausiello, directeur du Center for Assessment Technology and Continuous Health. au Massachusetts General Hospital, qui a siégé avec Langer à plusieurs conseils consultatifs scientifiques. Mais le système est conçu pour libérer des composés uniquement en réponse à un signal électrique et Cima note que son condensateur ne stocke qu'assez d'énergie pour ouvrir un seul réservoir. L'impact nécessaire pour ouvrir physiquement tous les réservoirs serait suffisamment important pour provoquer un traumatisme massif, dit-il. Je ne pense pas que votre problème soit le médicament à ce stade.
Une approche nanotechnologique
Aujourd'hui, dans le laboratoire de Langer, des étudiants et des chercheurs travaillent sur une autre forme d'administration de médicaments, celle-ci impliquant des nanoparticules. Contre un mur, plusieurs mélangeurs étincelants font tourbillonner ensemble des polymères liquides et des médicaments dissous. Au fur et à mesure que ces matériaux tournent, ils interagissent comme de l'huile et du vinaigre mélangés dans une vinaigrette, créant une émulsion : de minuscules gouttelettes de polymère se forment spontanément, une drogue emprisonnée à l'intérieur de chacune. De l'autre côté de l'allée, un autre chercheur utilise une technique différente, travaillant avec des puces microfluidiques en plastique gravé. Chacun a plusieurs canaux, avec des entrées d'un côté et une sortie de l'autre. À l'aide d'une pipette, le chercheur ajoute un médicament aqueux à une entrée et des lipides à une autre. Au fur et à mesure que ces substances se déplacent le long du canal, les crêtes et les bosses sur son fond les amènent à se mélanger de telle manière que les lipides forment des gouttelettes encapsulant le médicament. Dans ces deux approches, l'objectif est de produire des nanoparticules capables de protéger des composés thérapeutiques que le système immunitaire attaquerait autrement. (Langer et d'autres ont montré que les particules contenant certains produits chimiques, tels que le polyéthylène glycol, ont cet effet protecteur.) La modification de la chimie de surface des nanoparticules avec des protéines spécifiques ou d'autres molécules aide à les diriger vers le site où elles sont nécessaires.
Coupe transversale du polymère à libération contrôlée de Langer sans médicament (en haut), chargé avec un médicament test (au milieu) et un an plus tard, lorsque le médicament a été libéré.
L'équipe de Langer travaille depuis de nombreuses années sur une série de projets de nano-encapsulation. Dans l'un, ils se sont concentrés sur les acides nucléiques appelés petits ARN interférents, ou siARN, qui peuvent empêcher la production de protéines spécifiques en empêchant la traduction de l'ARN messager. On pense que l'approche, appelée interférence ARN, a un grand potentiel en médecine, mais les petites molécules d'ARN doivent d'abord traverser le système immunitaire. L'équipe de Langer a découvert comment les protéger dans de minuscules sphères à base de lipides qui pourraient échapper à une attaque immunitaire. Aujourd'hui, la société Alnylam (pour laquelle Langer a servi de conseiller scientifique depuis sa création en 2002) teste la technologie dans des essais cliniques de stade avancé. Entre autres choses, il étudie si une technologie connexe qui délivre des molécules d'ARNsi au foie peut traiter une forme de maladie hépatique héréditaire.
Dans un autre projet, Langer et Omid Farokhzad, maintenant à la Harvard Medical School, ont conçu des nanoparticules dont la taille, la forme et les molécules de surface leur permettaient de cibler des tissus et des cellules particuliers avec une plus grande précision qu'auparavant, tout en restant sous le radar du système immunitaire. . En 2007, Langer et Farokhzad ont cofondé la société Bind Therapeutics, qui mène actuellement des essais sur l'homme pour tester comment les nanoparticules administrent des médicaments chimiothérapeutiques aux tumeurs.
Au-delà du cancer
Le laboratoire de Langer occupe plus d'un demi-étage dans le bâtiment de sept étages abritant le Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT. Mais la petite armée de chercheurs qui travaillent pour lui - Langer pense qu'il pourrait s'agir du plus grand laboratoire de bio-ingénierie du monde universitaire - ne se limite pas à ne penser qu'au cancer, et Langer s'empresse de souligner la pertinence plus large des travaux du groupe. J'ai été un créateur de technologie, plutôt que de penser à une maladie spécifique, dit-il. En ce moment, par exemple, son laboratoire travaille sur plusieurs projets liés au diabète. Les chercheurs ont longtemps essayé de transplanter des cellules pancréatiques productrices d'insuline chez des patients atteints de diabète de type 1, ce qui détruit les propres cellules productrices d'insuline du corps. Historiquement, cependant, le système immunitaire a attaqué les nouvelles cellules, réduisant rapidement leur bénéfice. Bien que l'idée d'encapsuler des cellules transplantées pour les protéger ne soit pas nouvelle, elle s'est avérée difficile dans la pratique. Avec le soutien de FRDJ (anciennement appelée Juvenile Diabetes Research Foundation), Langer et le professeur de génie chimique du MIT, Daniel Anderson, ont développé des matériaux nouveaux et modifiés qui pourraient être plus efficaces pour contrecarrer une attaque immunitaire. Nous n'avons pas encore beaucoup publié à ce sujet, dit Langer, mais il y aura bientôt des articles.
Ailleurs dans son laboratoire tentaculaire, un grand robot aide à créer de nouveaux polymères à partir de composants que les chercheurs mélangent et associent. Dans une autre salle, un grand groupe de scientifiques travaille avec des cellules souches. Dans le cadre d'une recherche supervisée par Langer et Jeff Karp, membre du corps professoral du programme Harvard-MIT Health Sciences and Technology, ils espèrent créer de nouveaux substrats pour la croissance des cellules souches, étudier comment les surfaces de ces substrats influencent le comportement des cellules et développer de meilleures les moyens d'élargir les populations de cellules souches, en particulier avec les cellules souches intestinales, que Langer dit que les chercheurs peuvent utiliser pour tester des médicaments potentiels, entre autres applications. Demandez à l'un des chercheurs qui se bousculent de pièce en pièce ou de banc en banc quelles maladies leurs projets pourraient aider à traiter, et les réponses vont du cancer au diabète en passant par les maladies cardiaques et tout ce qui précède. Langer s'est même attaqué aux problèmes quotidiens comme les cheveux crépus (il est cofondateur de Living Proof, qui apporte la haute technologie aux produits de beauté) et a développé un revêtement pour les piles boutons qui les empêchera de fuir et de causer des brûlures si elles sont ingérées accidentellement.
S'attaquer aux gros problèmes
Les antécédents de Langer (une version de son CV fait 96 pages, à simple interligne) et sa réputation démesurée inspirent sûrement les légions de post-doctorants, d'étudiants et d'autres chercheurs qui gravitent autour de lui du monde entier. Membre de l'Académie nationale des sciences et de l'Académie nationale d'ingénierie, il est l'auteur de plus de 1 300 articles et a remporté une multitude de prix, dont la Médaille nationale des sciences, la Médaille nationale de la technologie et de l'innovation et le prix Charles Stark Draper. , longtemps considéré comme l'équivalent du prix Nobel d'ingénieur. En février, il a ajouté le prix Queen Elizabeth for Engineering, d'une valeur d'un million de livres. Polaris Venture Partners estime que les recherches de son laboratoire ont touché plus de deux milliards de personnes.
En même temps, il est célèbre pour son accessibilité, répondant - souvent en quelques minutes - aux e-mails d'étudiants, de collègues et de journalistes. Après avoir enseigné de nombreux cours d'ingénierie et de biotechnologie (dont le génie chimique intégré, mieux connu sous le nom de 10.361, qu'il a enseigné pendant 23 ans), il donne maintenant des conférences invitées deux à cinq fois par semaine dans les classes d'autres professeurs - et continue de diriger un séminaire. appelé Applications biomédicales du génie chimique. Et il est très fier de ses étudiants, dont beaucoup ont eux-mêmes poursuivi des carrières prometteuses dans l'industrie et le milieu universitaire. Je n'ai toujours pas compris comment fonctionne son cerveau, mais il a une capacité remarquable à savoir ce que tout le monde fait, explique le postdoc Mark Tibbitt. Il vous croisera dans le couloir et vous posera une question précise sur ce qui se passe dans votre travail ou votre vie. C'est remarquable pour un si grand laboratoire.
L'attitude de Langer, ajoute Tibbitt, est qu'avec beaucoup de ressources et un grand groupe de personnes d'horizons riches, son laboratoire est en mesure de dire Trouvons les gros problèmes et abordons-les. La clé est de donner à ces personnes la liberté d'explorer. Dans le cas de Tibbitt et de son collègue postdoctoral Eric Appel, cette liberté les a amenés à développer un hydrogel auto-cicatrisant composé de nanoparticules (développées dans le laboratoire Langer) qui peuvent être chargées de médicaments pour une libération contrôlée ; Parce qu'il récupère du stress physique, le gel peut être injecté dans différentes parties du corps, fournissant un réservoir local à partir duquel les médicaments peuvent être libérés de manière contrôlée. Ils poursuivent des applications pour les patients atteints de dégénérescence maculaire (qui dépendent désormais d'injections fréquentes) et ceux qui ont eu des crises cardiaques et pourraient bénéficier d'une libération prolongée de médicaments près du muscle cardiaque affecté.
Avec tant de demandes sur son temps, dit Langer, il donne la priorité au travail qui, selon lui, se traduira par des avantages directs pour la santé. Il est à la fois visionnaire et résolument pragmatique. Il y a toujours une période avec les nouvelles technologies où elles courent et cherchent un problème à utiliser, dit Cima. Langer, dit-il, est doué pour connecter les technologies aux véritables besoins médicaux.
Dans les années 1980, un ami proche du laboratoire de Folkman, le chirurgien Joseph Jay Vacanti, a approché Langer pour essayer de créer des foies artificiels pour les patients ayant un besoin urgent de greffes. En collaboration avec Linda Griffith, aujourd'hui professeur de génie biologique au MIT, ils ont ensuite créé des polymères biodégradables qui pourraient être ensemencés avec des cellules vivantes pour faire pousser de nouveaux tissus. Leur travail a aidé à fonder le domaine de l'ingénierie tissulaire, qui a conduit à une gamme d'applications médicales, y compris la peau artificielle pour les victimes de brûlures et les patients souffrant de plaies diabétiques (bien qu'il n'y ait toujours pas de foie à part entière).
J'ai abordé de nombreux domaines parce que cet ami, postdoctorant ou entreprise était intéressé, dit Langer. Lorsqu'il répond à des personnes ayant un problème médical particulier à l'esprit, dit son collègue neurochirurgien Brem, il propose des solutions auxquelles personne d'autre n'a pensé. Et, ajoute-t-il, ils fonctionnent.