Le prochain phage

De minuscules parasites bactériens pourraient servir de modèles pour des médicaments efficaces contre les bactéries résistantes aux antibiotiques, offrant une autre ligne de défense contre la menace de maladies incurables.

Les virus bactériens, ou bactériophages, produisent des protéines qui empêchent les bactéries de construire une paroi cellulaire externe, ont rapporté des chercheurs de la Texas A&M University dans le numéro du 22 juin de La science. Cette perturbation de la paroi cellulaire affaiblit et finit par tuer la cellule bactérienne.

La découverte de ce mécanisme de destruction des bactéries dans les plus petits virus est une étape importante dans notre quête d'antibiotiques, déclare le Dr Sankar Adhya, chef de la génétique du développement au National Cancer Institute de Bethesda, dans le Maryland. La simplicité du mécanisme suggère une voie plus rapide pour concevoir de nouveaux antibiotiques qui peuvent continuer à être efficaces contre la résistance bactérienne.

Les murs s'effondrent

Les chercheurs savent depuis longtemps que les phages dotés de génomes plus volumineux se détachent des cellules bactériennes à l'aide d'une endolysine, une enzyme qui leur permet de traverser les parois cellulaires. Mais il restait un mystère de savoir comment des virus plus petits, avec seulement trois à dix gènes, pouvaient s'échapper de leurs hôtes.

Les petits phages ne disposent pas de la machinerie génétique nécessaire pour fabriquer des endolysines comme les gros, explique Ryland Young, qui a dirigé l'équipe de recherche Texas A&M. Nous voulions savoir comment [ils] faisaient exploser les bactéries.

Le groupe de Young a examiné deux phages différents habitant la bactérie E. coli : Q-beta et phi-X174. Dans les deux cas, ils ont cloné le seul gène qu'ils savaient être impliqué dans la sortie du virus de son hôte. Après avoir injecté le gène dans E. coli vivant, ils ont découvert que seuls quelques rares mutants réussissaient à survivre.

En y regardant de plus près, ils ont découvert que le gène injecté avait été altéré dans la bactérie mutante. Et cela leur a permis d'identifier l'étape exacte du processus de synthèse de la paroi cellulaire que chaque phage inhibait.

Bien que les virus Q-beta et phi-X174 habitaient tous deux le même hôte, les chercheurs ont découvert que chacun fabriquait une protéine qui attaquait une étape différente de la synthèse de la paroi cellulaire. Ils étudient actuellement un troisième virus qui pourrait inhiber une autre étape du développement de la paroi cellulaire, explique Young.

Concevoir de nouveaux antibiotiques

La diversité dans la façon dont les phages sortent de leurs hôtes montre qu'il existe de nombreuses options pour développer des antibiotiques phagiques, explique Graham Hatfull, microbiologiste à l'Université de Pittsburgh.

L'ADN de phage pourrait être utilisé pour produire des antibiotiques protéiques qui attaqueraient la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne à l'une quelconque des nombreuses étapes du processus. Cette polyvalence, explique Young, rendrait les antibiotiques plus facilement adaptables aux nouvelles souches de bactéries.

En théorie, lorsque des souches bactériennes développent une résistance, manipuler le code ADN pour attaquer un point différent de l'armure de la paroi cellulaire est une stratégie plus simple et plus rapide que d'essayer de réviser la chimie moléculaire complexe d'un antibiotique synthétique.

Pouvez-vous imaginer faire quelque chose avec 47 atomes de carbone et six anneaux différents ? dit Jeune. Il est très difficile et coûteux de changer un antibiotique existant.

De plus, la paroi cellulaire bactérienne est une cible opportune pour les antibiotiques car les cellules humaines n'ont pas de paroi externe, de sorte que les antibiotiques phagiques ne devraient pas avoir d'effets secondaires nocifs.

Mais la conception d'antibiotiques qui attaquent la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne est toujours problématique dans la mesure où la voie est presque universelle chez les bactéries. Un antibiotique efficace pourrait également empêcher la formation de parois cellulaires chez les bactéries bénéfiques, explique Vince Fischetti, spécialiste des phages à l'Université Rockefeller.

Autres Phages

En plus de la conception de nouveaux antibiotiques, les chercheurs explorent d'autres moyens d'exploiter l'arsenal antibactérien des phages.

Travaillant avec des phages plus gros, l'équipe de recherche de Fischetti à l'Université Rockefeller commencera bientôt des essais cliniques de sprays enzymatiques peu coûteux qui pourraient détruire les bactéries en quelques heures. Jusqu'à 50 pour cent des patients hospitalisés, par exemple, sont porteurs d'agents pathogènes infectieux comme la pneumonie dans le nez et la gorge, explique Fischetti, qui pense que les sprays peuvent faire baisser ce niveau jusqu'à un pour cent.

Les sprays ne guérissent pas vraiment [l'infection bactérienne] mais l'inhibent complètement, explique Fischetti. Les sprays enzymatiques pourraient également être utilisés dans l'industrie alimentaire pour décontaminer les aliments, dit-il.

La phagothérapie est une autre approche pour lutter contre les maladies bactériennes. Dans cette méthode, des phages vivants sont utilisés pour attaquer l'infection. L'avantage est que les phages vivants se multiplient de façon exponentielle, comme les bactéries. Une petite dose initiale se propagera à travers les cellules bactériennes, ce qui signifie que des doses répétées ne sont pas nécessaires.

D'abord essayée dès les années 1930, la phagothérapie a perdu la faveur après l'invention de la pénicilline et d'autres antibiotiques. Ce n'est que ces dernières années que l'intérêt pour elle a refait surface avec la propagation alarmante de bactéries résistantes aux antibiotiques et la menace associée de maladies incurables, explique Adhya.

Deux sociétés, Phage Therapeutics à Bothell, WA, et Exponential Biotherapies, basée à New York, sont actuellement en phase d'essais précliniques et cliniques de thérapies à base de phages pour lutter contre les infections bactériennes.

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