Le nouvel éditeur de gènes améliore radicalement CRISPR

Illustration conceptuelle de deux canettes, un Crispr régulier, un Prime Mme Tech

Malgré toute sa renommée bien méritée, l'outil d'édition de gènes CRISPR est, en réalité, assez dur pour le génome. C'est une paire de ciseaux à ADN qui coupe la double hélice, et ce qu'on appelle l'édition est en fait la tentative hâtive d'une cellule de recoller les morceaux. Cela introduit des erreurs : les critiques ont même qualifié ces changements imprévisibles de forme de vandalisme du génome .

Les chercheurs cherchent donc des moyens de faire en sorte que CRISPR soit à la hauteur de sa réputation de véritable fonction de recherche et de remplacement des gènes. Selon David Liu, un biologiste de l'Université de Harvard, l'aspiration ultime des ingénieurs du génome est la capacité d'effectuer pratiquement n'importe quel changement ciblé dans le génome de n'importe quelle cellule ou organisme vivant.

Aujourd'hui, dans la dernière - et peut-être la plus importante - des améliorations récentes de la technologie CRISPR, Liu introduit l'édition principale, un gadget moléculaire qui, selon lui, peut réécrire tout type d'erreur génétique sans réellement couper le brin d'ADN, comme le fait CRISPR.

La nouvelle technologie utilise une protéine modifiée qui, selon un rapport par Liu et 10 autres aujourd'hui dans la revue Nature, peut transformer n'importe quelle lettre d'ADN en n'importe quelle autre, ainsi qu'ajouter ou supprimer des segments plus longs. En fait, Liu prétend qu'il est capable de réparer presque n'importe laquelle des 75 000 mutations connues qui causent des maladies héréditaires chez l'homme.

CRISPR 1.0 est le plus souvent utilisé pour désactiver les gènes, ce qui le rend utile pour la recherche et éventuellement dans le traitement d'un sous-ensemble de maladies où un bouton de suppression d'ADN est ce qu'il faut. Des remplacements de gènes plus étendus sont également possibles avec cet outil mais ne sont pas faciles à contrôler.

La nouvelle technologie, qui offre un menu plus large de modifications avec plus de finesse, vaut déjà des sommes incalculables. Avant même la publication de l'article, un syndicat de capital-risqueurs, comprenant Newpath, la branche capital-risque de Google, et F-Prime, avait formé une société, Prime Medicine, et en avait acheté les droits auprès du Broad Institute, où Liu possède un laboratoire.

L'entreprise est très récente - pas encore d'emplacement, pas d'employés - nous devrons donc attendre pour savoir si elle sera la dernière à essayer de développer des médicaments CRISPR ou si elle fera autre chose. Robert Nelsen, associé chez Arch Venture Partners, un fonds également impliqué dans l'accord, a envoyé un e-mail pour dire qu'il ne pouvait pas donner plus de détails. Une époque incroyable dans le monde scientifique, a-t-il écrit. Nous ne disons rien pour le moment.

Comment fonctionne l'édition principale ?

Il s'agit d'un type de CRISPR car il utilise la même protéine miracle bactérienne, Cas9, qui peut se concentrer sur un emplacement prédéterminé dans le génome d'une plante ou d'un animal, trouvant son chemin parmi des milliards de lettres. Mais contrairement au CRISPR classique, l'édition principale ne brise pas l'hélice d'ADN.

Liu et son groupe ont conservé la partie de Cas9 qui sert de mécanisme de prise d'origine, mais ont supprimé la partie ciseaux, un composant appelé nucléase. À sa place, ils ont épissé une autre enzyme, la transcriptase inverse, bien connue dans les manuels de biologie parce que c'est ce qui secoue vos chromosomes lorsque vos cellules se divisent, créant une nouvelle copie.

Un éditeur de documents est vraiment la bonne image si vous voulez imaginer comment fonctionne la nouvelle molécule conçue par Liu. Tout d'abord, les chercheurs ajoutent un peu de texte génétique qu'ils veulent mettre dans un génome (pensez à cela comme la commande de copie). Cas9 agit alors comme le curseur, trouvant la bonne position dans l'ADN. Enfin, la transcriptase inverse agit comme une commande coller, en copiant dans le texte génétique préparé par les scientifiques.

L'équipe de Liu, y compris le postdoc Andrew Anzalone, a essayé l'édition principale sur des cellules dans leur laboratoire. Ils disent avoir corrigé l'erreur qui cause la drépanocytose (une mauvaise lettre), celle qui mène à la maladie de Tay-Sachs (quatre lettres supplémentaires) et une mutation qui est une cause fréquente de la fibrose kystique (trois lettres manquantes).

Le CRISPR original peut également être conçu pour faire certaines de ces astuces, mais avec de faibles chances de résultats précis, c'est pourquoi le laboratoire de Liu a essayé ces dernières années d'étendre les capacités de la technologie. Une invention antérieure, l'édition de base, leur a permis de transmuter certaines lettres d'ADN individuelles en d'autres. Pourtant, tous les types de changement n'étaient pas possibles. L'édition principale, disent-ils, pourrait éventuellement réparer la plupart des erreurs d'ADN héréditaires trouvées dans l'espèce humaine qui causent des maladies génétiques.

Les grosses sommes impliquées dans la ruée vers la commercialisation des super-outils d'édition sont évidentes dans les plans d'introduction en bourse de Beam Therapeutics, une société distincte fondée par Liu pour travailler sur l'édition de base, qui a également contribué à faire progresser l'édition principale. La participation financière du chercheur de Harvard dans cette startup d'édition de gènes, qui vise à traiter les maladies du sang comme la drépanocytose, devrait valoir plus de 50 millions de dollars lorsque Beam deviendra publique.

La promesse de résoudre potentiellement tout le spectre des maladies humaines héréditaires est énorme, mais en pratique, elle est encore lointaine. Les outils de retouche ne sont pas comme l'aspirine, une petite molécule qui se glisse facilement dans les cellules. L'éditeur principal est, en termes moléculaires, gigantesque - donc l'introduire dans les cellules des gens va nécessiter quelque chose comme la thérapie génique.

La recherche a été financée par le gouvernement et des philanthropes et menée à Harvard et au Broad Institute à but non lucratif. Le système sera mis à disposition pour seulement quelques dollars par l'intermédiaire d'un centre d'échange, Addgene , à quiconque souhaite l'utiliser pour la science fondamentale.

Étant donné que CRISPR 1.0, l'édition de base et l'édition principale ont chacun des avantages et des inconvénients, Liu s'attend à ce que tout reste utilisé. Avec l'édition principale, toutes les cellules ne prennent pas en compte le changement souhaité, ce qui signifie qu'elles ne sont pas encore aussi efficaces que les chercheurs le souhaiteraient.

C'est le début plutôt que la fin, a déclaré Liu aux journalistes lors d'une conférence téléphonique organisée par Nature. Si CRISPR est comme des ciseaux, les éditeurs de base sont comme un crayon. Ensuite, vous pouvez penser à des éditeurs principaux comme un traitement de texte, capables de rechercher et de remplacer avec précision ... Tous auront des rôles.

À mesure que l'édition du génome devient plus puissante, les controverses autour de certaines utilisations potentielles - par exemple, pour fabriquer des bébés sur mesure, des pesticides génétiques ou même des armes bioterroristes - risquent de s'aiguiser.

Liu n'a pas répondu aux questions de savoir si le nouvel outil puissant avait des inconvénients ou comment les incitations financières façonnent le choix de créer et de partager largement ces moyens de changer la molécule sur laquelle toute vie est basée.

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