Le mystère des protéines nouées

Les protéines sont de longues chaînes d'acides aminés qui sont des éléments constitutifs essentiels pour tous les êtres vivants. Ces chaînes forment des formes tridimensionnelles complexes qui jouent un rôle clé dans leur fonction, lorsque les molécules s'emboîtent comme une serrure et une clé, par exemple.

L'un des grands défis de la biologie moléculaire est donc de comprendre comment les protéines forment ces formes, et comment elles le font de manière fiable et rapide. C'est le problème du repliement des protéines.

Il y a une intrigue secondaire intéressante dans ce mystère. Pendant de nombreuses années, les biologistes moléculaires ont soutenu que bien que les protéines puissent être fortement enchevêtrées, elles ne pouvaient pas former de nœuds dans des circonstances ordinaires car cela piégerait la structure et l'empêcherait de se replier davantage.

Depuis le tournant du siècle, cependant, une vision différente a émergé. Les biologistes ont découvert que certaines protéines forment des nœuds. Et cela soulève quelques questions intéressantes : comment ces nœuds se forment-ils et pourquoi ?

Aujourd'hui, nous en avons un aperçu grâce au travail de Sophie Jackson de l'Université de Cambridge et de quelques copains. Ces gars passent en revue le domaine des protéines formant des nœuds et exposent les principales questions qui restent sans réponse.

Ce travail a un potentiel important. Les protéines qui sont dépliées ou mal repliées peuvent avoir des effets toxiques, donc une meilleure compréhension des nœuds et pourquoi ils se forment pourrait avoir des implications médicales importantes.

Les nœuds sont généralement catalogués en fonction du nombre de croisements et du nombre de variations que ces croisements permettent. Un nœud de trèfle simple a trois croisements avec une seule variation, il est donc désigné 31. Le nœud plus complexe à cinq croisements a deux versions désignées 51 et 52, tandis que les nœuds à sept croisements se déclinent en sept variétés désignées 71, 72, … 77. Etc. Le nombre de variations augmente de manière exponentielle avec le nombre de croisements.

Les biologistes ont découvert une variété croissante de protéines nouées. En effet, environ 1 % des entrées dans le Banque de données sur les protéines sont noués et au moins 19 protéines forment 31 trèfles simples.

Certaines de ces protéines nouées jouent un rôle important dans la biochimie humaine. Par exemple, l'isoforme 1 de l'hydrolase C-terminale de l'ubiquitine humaine (UCH-L1) a 52 nœuds et représente jusqu'à 5 % des protéines solubles dans les neurones.

UCH-L1 a fait l'objet d'études considérables, notamment parce qu'une version non nouée de cette molécule est impliquée dans la maladie de Parkinson. Dans une étude, les chercheurs ont utilisé des pincettes optiques pour créer différentes versions de cette molécule qui étaient soit non nouées, 31 nouées ou 52 nouées. Ils ont ensuite mesuré comment la protéine se repliait.

Il s'avère que la présence d'un nœud ralentit considérablement la vitesse à laquelle une protéine se replie. Cela crée également un paysage énergétique plus complexe qui permet à une gamme beaucoup plus large de formes intermédiaires de se former pendant le processus de pliage. De plus, la région des 52 nœuds finit par être beaucoup plus grande que nécessaire.

Le rôle exact que les formes supplémentaires pourraient jouer ou pourquoi une vitesse de pliage plus lente peut être importante n'est pas clair. Tout cela devra être exploré informatiquement à l'avenir. La complexité de ces problèmes rend cela difficile, même pour les ordinateurs les plus puissants d'aujourd'hui, de sorte que de meilleures simulations de pliage seront un domaine important pour les travaux futurs.

Un indice intéressant est que les nœuds se produisent souvent dans les protéines à proximité des sites où les enzymes se lient à la molécule. Cela suggère que la forme du nœud constitue une partie cruciale de la forme de la serrure et de la clé. Cela peut expliquer leur présence - les nœuds peuvent permettre à une protéine de former des formes qui sont autrement difficiles ou impossibles à réaliser.

Jackson et co terminent en énumérant un ensemble de questions non résolues dans ce domaine. Certaines d'entre elles sont liées aux limites de la manière dont les biologistes peuvent simuler le nouage. Par exemple, ces simulations manquent-elles des étapes importantes du processus de nouage ?

Un autre défi consiste à comprendre si des structures plus complexes peuvent se former à partir de nœuds composites, lorsqu'un nœud se forme à l'intérieur d'un autre. Certains travaux théoriques suggèrent que ces types de structures pourraient avoir des avantages importants.

Et enfin, est-il possible de transformer une protéine nouée en une protéine non nouée moyennant quelques coupes judicieuses dans la structure ? C'est quelque chose qu'une enzyme entreprenante pourrait facilement réaliser.

Une meilleure compréhension du rôle que jouent les nœuds dans le repliement des protéines aura des implications importantes pour la biochimie. Et ce type de connaissances peut également être mis à profit dans la découverte et le développement de médicaments thérapeutiques. C'est pourquoi ces questions ont plus qu'un intérêt académique.

Réf : arxiv.org/abs/1610.05779 : Comment plier de manière complexe : utiliser la théorie et les expériences pour découvrir les propriétés des protéines nouées

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