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Le médecin des causes presque perdues
En tant que chef du programme des maladies non diagnostiquées aux National Institutes of Health, William Gahl '72 prend en charge les cas déroutants auxquels les sociétés pharmaceutiques ne veulent pas toucher. 26 février 2020
Docteur William Gahl Jared Soare
Donna Appell était une jeune mère terrifiée lorsqu'elle a décroché le téléphone dans sa maison de Long Island et a composé le numéro des National Institutes of Health à Washington, DC.
Sa fille, Ashley, était née avec une maladie génétique rare appelée syndrome de Hermansky-Pudlak, une forme potentiellement mortelle d'albinisme dont les effets peuvent inclure des problèmes de coagulation sanguine et des lésions pulmonaires. Nous étions désespérés, car elle était extrêmement malade et faisait une hémorragie et était une enfant très malade, se souvient Appell. Je suis infirmière et j'étais au travail un jour et l'un des médecins a dit : le cas d'Ashley est un cas du NIH.
Appell a donc appelé à froid l'une des institutions de recherche médicale les plus prestigieuses au monde. Je pleurais au téléphone avec l'opératrice, et j'ai été dirigée vers ce médecin, et c'était le Dr Gahl, se souvient-elle. C'était un moment incroyable. J'avais l'impression d'avoir atteint Dieu.
Les personnes atteintes de maladies rares et leurs familles se sentent souvent abandonnées par un établissement médical défini par les aspects pratiques et économiques de la médecine, un système axé sur la recherche d'approches qui guériront le plus grand nombre de patients.
Mais William Gahl '72 se concentre sur l'exceptionnel, l'apparemment désinvolte, l'inconnu. Ses calculs sont différents.
À la fois pédiatre et généticien biochimiste, Gahl a passé près de quatre décennies au NIH, où il est devenu l'expert le plus éminent au monde sur les maladies métaboliques rares. Il a été directeur clinique de l'Institut national de recherche sur le génome humain pendant 16 ans, il est l'auteur ou le co-auteur de 511 articles évalués par des pairs, et la liste des distinctions qu'il a remportées, y compris la plus haute distinction de l'American Medical Association, le Dr. Nathan Davis Award for Outstanding Government Service—ne tient pas sur une seule page. Ses pairs le qualifient de super-diagnosticien.
La fille de Donna Appell, âgée de 33 ans, Ashley, a été diagnostiquée avec le syndrome de Hermansky-Pudlak dans son enfance. Edmund J.Coppa
Aujourd'hui, il dirige le programme des maladies non diagnostiquées au NIH, qu'il a lancé plus ou moins seul en 2008 avec environ 280 000 $ de financement de démarrage. Jusqu'à présent, Gahl et ses collègues du programme ont découvert 23 nouveaux troubles génétiques et phénotypes de maladies.
Appell se souvient encore très bien de sa première conversation avec Gahl, lorsqu'elle a décrit l'état de sa fille.
Il était très intéressé, mais mesuré, et il m'a dit d'écrire les autres cas que je connaissais. Il y en avait une vingtaine à l'époque, dit-elle. J'avais l'impression que c'était la chance d'une vie.
Gahl a finalement invité Ashley au NIH, où elle est devenue le cas index - la première personne avec Hermansky-Pudlak étudiée par les chercheurs du centre. Cette enquête a finalement déclenché un changement radical dans la compréhension médicale de la maladie. Au cours de plusieurs décennies, Gahl et ses collègues ont identifié trois des neuf gènes maintenant connus pour causer Hermansky-Pudlak et ont déterminé l'histoire naturelle ou la progression de la maladie. Cette recherche leur a permis d'aider à identifier les variations qui conduisent à la cicatrisation du tissu pulmonaire connue sous le nom de fibrose pulmonaire, ce qui rend la respiration difficile et est la cause la plus fréquente de décès chez les personnes atteintes de certains types de Hermansky-Pudlak.
Il est également membre du conseil médical du Hermansky-Pudlak Syndrome Network, qu'Appell a lancé et continue de diriger.
Il est si grand dans son univers mais n'oublie jamais que nous sommes là. Il nous répond très rapidement et répond à toutes mes questions stupides, dit Appell. Il est venu à notre première conférence annuelle, que nous avions dans notre salon. Il vient toujours à notre conférence annuelle. C'est notre 27ème. Il n'en a jamais raté une, en 27 ans.
Gahl et ses collègues collaborent actuellement avec d'autres chercheurs sur un remède prometteur pour la fibrose pulmonaire associée à Hermansky-Pudlak. Après avoir terminé les études précliniques, le laboratoire de Gahl l'étudie maintenant dans un modèle animal, et la planification des essais cliniques est la prochaine étape. Les chercheurs espèrent que cela pourrait un jour aider des patients comme Ashley, qui a eu 33 ans en décembre. Lorsqu'elle est arrivée au NIH pour la première fois, les personnes atteintes d'Hermansky-Pudlak étaient mystifiées par leur état et n'avaient aucun espoir de guérison. Le travail de Gahl leur a donné une voie claire à suivre et la conviction qu'un remède est possible. Cela pourrait également aider la plus grande population de patients dont la fibrose pulmonaire a d'autres causes.
C'est un peu compliqué
En tant que plus grand hôpital de recherche clinique au monde, le NIH Clinical Center vibre de promesses et d'intensité. Gahl, 69 ans, arpente ses couloirs ternes et étroits avec l'allure athlétique du lutteur qu'il était au lycée et à l'université. Dans son coin bureau au 10e étage, il garde des M&M's sur son bureau pour les visiteurs et un sac de chips planqué dans un tiroir à moitié fermé. Sa femme, Mary, avec qui il a quatre enfants, travaille dans un lycée et l'a mis en garde contre la distribution de friandises sans hygiène adéquate. Il conserve désormais les M&M's dans un bocal à bec verseur et le remplit avec un entonnoir, pour éviter tout contact manuel. Elle pensait que j'allais être un vrai médecin, dit-il en esquissant un sourire ironique. Ce qui n'a pas marché.
Gahl garde un pot de M&M's sur son bureau pour les visiteurs. Jared Soare
Le bureau de Gahl est couvert de papiers, de livres et de pense-bêtes Post-it fluorescents. Son écran d'ordinateur repose sur deux énormes volumes de Les bases métaboliques et moléculaires de la maladie héréditaire — la bible des généticiens biochimiques, écrite pour la première fois par son professeur le plus influent au MIT, John Stanbury. Gahl a contribué aux éditions ultérieures.
Quand j'étais au MIT, je voulais faire des erreurs innées dans le métabolisme, qui est le terme commercial pour la génétique biochimique, dit Gahl, les pieds flâneurs reposant sur le bord d'un tiroir alors qu'il se penche en arrière sur sa chaise. Il en était le père, et au MIT, j'ai travaillé dans son laboratoire. J'ai enfin pu écrire quelques chapitres.
Ayant grandi dans la région de Milwaukee, Gahl a été le premier de sa classe pendant les 16 trimestres où il a fréquenté le lycée jésuite Marquette. Chaque trimestre, ils avaient des assemblées d'honneur, se souvient son jeune frère Robert Gahl '74, qui l'a suivi au MIT et est maintenant médecin de famille dans le centre-est du Wisconsin, où il fait toujours des visites à domicile. Bill est monté sur scène tellement de fois qu'ils ont commencé à les appeler 'Bill Gahl Assemblys'.
Notre mère ne nous a pas laissé prendre la grosse tête. Elle nous a dit : 'Vous n'êtes pas censé vous vanter, vous êtes censé utiliser votre don', ajoute-t-il. Bill utilise son don.
Au MIT, Gahl a terminé toutes les classes requises pour sa majeure en biochimie en trois ans. Il a donc commencé à suivre des cours de médecine à Harvard, dit son frère. Il n'a pas eu à suivre un tas de cours, car il en savait toujours plus que les professeurs là-bas. Après avoir obtenu son diplôme du MIT, il est allé directement à l'école de médecine de l'Université du Wisconsin, travaillant sur son doctorat en même temps.
Il y a beaucoup de gens plus intelligents que moi dans le monde, mais travailler m'aide à comprendre les choses. Je ne peux pas m'allonger sur la plage. Je travaille le samedi et le dimanche. C'est à ce moment-là que vous faites avancer les choses.
Gahl attribue ses réalisations simplement au travail acharné. Il y a beaucoup de gens plus intelligents que moi dans le monde, mais travailler m'aide à comprendre les choses, explique-t-il. Je ne peux pas m'allonger sur la plage. Je travaille le samedi et le dimanche. C'est à ce moment-là que vous faites avancer les choses.
Il se redresse sur sa chaise et se tourne vers son ordinateur pour se lancer dans une explication de la façon dont il mène ses recherches. D'abord on trouve la gène, il se lance.
Puis il fait une pause. Devinant le manque d'expertise en biochimie chez la personne avec qui il parle, il essaie de trouver le meilleur moyen possible de communiquer les complexités de la génétique médicale - comment la chasse aux 3,2 milliards de paires de bases dans le génome humain mène à la source d'une maladie qui personne n'a jamais diagnostiqué auparavant. C'est un peu compliqué, dit-il.
Pourquoi pas?
Gahl est entré au MIT en tant que majeur en mathématiques mais en a été dissuadé assez tôt, dit-il. Alors qu'il travaillait dans le laboratoire de Stanbury et suivait des cours de biochimie et de biologie, il a trouvé une voie dans le domaine naissant de la génétique médicale qui a fait appel à son esprit de recherche axé sur la recherche. C'était fascinant pour moi de voir que toutes ces voies que j'étudiais étaient les causes de la maladie, dit-il. Il y avait aussi un problème de service. Je voulais être médecin pour faire progresser les soins aux patients, et j'ai vu une bonne entrée dans ce domaine qui était sacrément académique. Son empressement à se lancer à fond dans les universitaires faisait de lui une sorte d'anomalie. La plupart des étudiants en médecine évitent ce genre de choses, dit-il. Ils ne veulent pas mémoriser les voies. Ses collègues disent maintenant qu'il a une capacité étonnante à se souvenir des voies de la maladie à la demande. Cela, dit Gahl, est venu de son temps de classe au MIT.
Avec son doctorat en médecine et son doctorat en poche, Gahl faisait de la recherche et enseignait au département de pédiatrie de l'Université du Wisconsin-Madison lorsqu'il a postulé pour une bourse de recherche au programme de génétique médicale interinstitute du NIH en 1981.
Au cours de la décennie suivante, il avait découvert la cause biochimique de la cystinose, une maladie rare dans laquelle un acide aminé appelé cystine s'accumule dans certains organes, le plus souvent les reins. Avant que la découverte de Gahl ne conduise au développement d'un traitement efficace, elle était fatale. En 1989, il était chef de la branche de la génétique humaine de l'Institut national de la santé infantile et du développement humain. En 2002, il est devenu directeur clinique de l'Institut national de recherche sur le génome humain, chef de la section de génétique biochimique de cet institut et chef du programme intra-muros de l'Office des maladies rares.
Mes patrons n'arrêtaient pas de démissionner, il plaisante sur son ascension dans les rangs.
Au cours de ses premières années au NIH, Gahl s'est lié d'amitié avec Stephen Groft, qui a assuré la liaison avec la FDA et a été l'un des principaux architectes de l'Orphan Drug Act de 1983, qui incite l'industrie pharmaceutique à investir dans la recherche sur les médicaments pour les populations aussi. petit pour promettre des profits énormes. Lui et moi étions proches parce que nous aimons tous les deux les maladies rares, dit Gahl.
Groft a expliqué à Gahl que 6% des appels du public au NIH proviennent de personnes qui ne savent pas exactement ce qui ne va pas chez eux, malgré des années à chercher des soins dans les principaux centres médicaux du pays. La plupart ont désespérément besoin d'aide.
La chose la plus difficile est d'obtenir un diagnostic, dit Groft. Jusqu'à ce que vous receviez le diagnostic, vous ne savez pas quoi faire. Vous pouvez traiter les symptômes, mais c'est le mieux que vous puissiez faire. Une fois que vous avez obtenu un diagnostic, vous pouvez rechercher d'autres protocoles de recherche quelque part dans le monde, trouver des groupes de défense des patients ou une étude d'histoire naturelle.
Groft a finalement obtenu un financement qui aiderait Gahl à lancer le programme des maladies non diagnostiquées (UDP) en 2008. Le programme scrappy a commencé avec seulement quelques employés, donc le principal défi de Gahl était de faire appel à des chercheurs et à des médecins pour lire le flot de demandes entrant dans an. (Sur les 400 environ qui arrivent, le programme en accepte environ 125.)
William Gahl aux National Institutes of Health Jared Soares
Nous étions inondés de cartes, se souvient Gahl. Je devais compter sur mes collègues. Lorsque cela est finalement devenu trop lourd, Gahl a obtenu plus de financement et a commencé à embaucher ses propres employés. Il a maintenant environ 30 ans.
Les patients acceptés dans le programme viennent au NIH pour cinq jours d'évaluation par l'équipe de chercheurs que Gahl a réunis. Une grande partie du travail est effectuée après le départ du patient, alors que les chercheurs se lancent dans le processus fastidieux d'examen des données génétiques. (Sur les plus de 1 200 admis dans le programme, plus de 300 ont reçu un diagnostic.)
Le neurologue clinicien Camilo Toro, un employé de l'UDP, affirme que Gahl n'est pas comme le médecin universitaire prototypique d'un établissement d'enseignement conventionnel, ni même du NIH. Il a un sens de l'humanité incroyable qui brise beaucoup de barrières que l'on retrouve dans le cadre de notre travail, dit-il. Nous discutons de cas très, très complexes. Vous vous asseyez autour de la table avec 10 collègues et tout le monde dit : « Non, ça ne peut pas être fait » ou « Cette expérience est impossible ». Chacun apporte une raison pour laquelle quelque chose ne peut pas être fait. Quand vient le temps de Bill, il dit : « Pourquoi pas ? Que faudrait-il?
Sur son CV, qui compte 35 pages, le mot nous apparaît plus souvent que tout autre pronom.
Il n'hésite pas à donner la paternité à un collègue, dit Toro. Il est incroyablement généreux avec ces choses.
Vous vous asseyez autour de la table avec 10 collègues et tout le monde dit : « Non, ça ne peut pas être fait » ou « Cette expérience est impossible ». Quand c'est le moment de Bill, il dit : « Pourquoi pas ? » Que faudrait-il?
Comment être un être humain
La première percée majeure de l'UDP a été de trouver la cause génétique d'une maladie vasculaire inhabituelle affectant neuf personnes, dont cinq frères et sœurs du Kentucky et de l'Ohio.
Des membres de la famille sont venus à l'UDP se plaignant de douleurs aux jambes et disant que marcher leur faisait mal. Les chercheurs ont attribué cela à un apport insuffisant de sang dans les jambes, causé par une calcification des vaisseaux sanguins. Mais il y avait aussi une découverte particulièrement inhabituelle : de nouveaux vaisseaux se développaient dans les jambes des patients pour fournir du sang. C'était tellement inhabituel que l'UDP a tout de suite accepté les patients.
Lorsque les médecins ont appris que les parents des frères et sœurs étaient des cousins au troisième degré, ils se sont concentrés sur environ 1% des génomes des patients qui avaient dérivé d'un ancêtre commun. Dans cette fraction du génome, toute mutation survenue serait présente sur les deux copies (allèles) du gène dans lequel elle réside, détruisant probablement la fonction du gène. Ils ont finalement trouvé une telle mutation biallélique et ont démontré qu'elle provoquait la maladie.
Ce scénario d'aiguille dans une botte de foin peut sembler si rare qu'il n'a pratiquement aucune application au-delà de ces patients. Mais la découverte pourrait signifier une meilleure compréhension d'autres maladies impliquant la calcification, y compris les maladies vasculaires, et les résultats ont été publiés dans le New England Journal of Medicine.
Les chercheurs ont trouvé un nom peu maniable pour le trouble : calcification artérielle due à une déficience en CD73.
Nous nous sommes assis et avons pensé : Comment pourrions-nous l'appeler ? Parce que l'acronyme est ACDC, dit Gahl. Le New England Journal of Medicine n'accepterait pas cela, mais nous continuons à l'appeler ACDC pour être des imbéciles.
Une tasse avec le titre de la chanson d'AC/DC Highway to Hell est posée sur son bureau.
La découverte et sa publication ont cimenté la réputation du programme et ont contribué à créer une dynamique pour la construction d'un réseau national de 12 centres de recherche et d'un réseau international de programmes de maladies rares dans 16 pays. Un jour de semaine récent, Gahl se préparait à s'envoler pour Paris pour prendre la parole lors d'une conférence du Consortium international de recherche sur les maladies rares, où il a lancé avec succès un appel à l'aide pour établir une liste de maladies rares qui seront reconnues à l'échelle internationale.
Mais sa présence est toujours demandée chez lui au NIH. Après le lancement de l'UDP, ses tournées sont devenues si populaires que tous ceux qui voulaient écouter ne pouvaient pas entrer dans la chambre du patient. Alors maintenant, les patients sont transportés dans une salle de réunion plus grande, où il mène un entretien au chevet du patient. Je pense que cela enseigne un peu de médecine, mais cela enseigne également comment être médecin, dit-il. Et, peut-être même plus largement, comment être un être humain.
Aujourd'hui, les sessions des rondes UDP sont toujours remplies d'étudiants et de stagiaires désireux de sortir des limites du laboratoire et d'apprendre d'un héros du NIH qui se trouve également être exceptionnellement accessible et plein d'esprit. Une fois, le prévôt des incendies est venu et a demandé à certaines personnes de partir parce que la pièce était pleine à craquer.
L'idée générale est de donner un contexte au travail - qu'il y a un objectif beaucoup plus grand que de faire le Western blot ou le séquençage, dit Toro. C'est pour faire comprendre aux jeunes élèves qu'il y a un humain au bout de la pipette.
En passant au peigne fin les milliards de paires de bases du génome humain, Gahl travaille à percer les mystères de maladies exceptionnellement rares. Mais dans cette rareté, croit-il, l'UDP fera de nouvelles percées pour la biochimie, la biologie cellulaire et la médecine . Bill est capable d'aider à identifier et à réparer génétiquement les choses, dit son frère. Pour toute l'humanité. Il le fait à l'échelle mondiale.
Mais pour Bill Gahl, c'est beaucoup plus simple que cela. Je suis médecin, dit-il.
Il regarde sa montre et s'excuse. C'est l'anniversaire d'un collègue, dit-il, et il s'excuse pour un gâteau.