Le génome humain, une décennie plus tard

Le 13 juin 2010, le New York Times a publié un article en première page sur le battage médiatique de la génomique. Intitulé A Decade Later, Gene Map Yields Few New Cures, l'article affirmait que le Human Genome Project, dont les résultats ont été annoncés lors d'une conférence de presse à la Maison Blanche en juin 2000 et publiés en détail en février 2001, n'avait pas encore tenu ses promesses. promettent de trouver les causes profondes de nombreuses maladies courantes. Le génome, selon l'histoire, était plus complexe que de nombreux scientifiques ne l'avaient imaginé, ce qui rendait difficile l'isolement des fonctions des trois milliards d'unités d'ADN, ou paires de bases, dont le projet avait déterminé la séquence. D'autres journalistes et blogueurs ont rapidement pesé sombrement sur le manque de résultats du projet, qui avait pris 13 ans et 3 milliards de dollars pour être achevé.

La couverture a indigné Eric Lander, qui était l'un des dirigeants du projet du génome humain et dirige maintenant le Broad Institute, un centre de recherche biomédicale de premier plan qui est une collaboration de l'Université Harvard et du MIT. J'aimerais voir une citation là où je l'ai déjà mise en avant, dit Lander. Je dis officiellement que cela va prendre beaucoup de temps et que la prochaine étape consiste à trouver la base de la maladie, puis vous devez fabriquer des médicaments. J'ai dit que cela allait aider les enfants de nos enfants. Passer de la théorie des germes de la maladie aux antibiotiques qui ont sauvé des vies a pris 60 ans. Nous pourrions battre cela. Mais quiconque pensait en l'an 2000 que nous verrions des remèdes en 2010 fumait quelque chose.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de janvier 2011

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Lander cite une longue liste d'avancées technologiques et de connaissances scientifiques qui ont suivi le projet. Le prix du séquençage de l'ADN est passé de centaines de millions de dollars par personne à quelques milliers. Le nombre d'aberrations monogéniques connues pour causer des maladies - des maladies invariablement rares et suivant un simple modèle mendélien d'hérédité - est passé d'environ 100 à près de 3 000. La liste croissante des maladies courantes qui ont été attribuées à de multiples variantes génétiques comprend tout, des types de cécité aux maladies auto-immunes et aux troubles métaboliques comme le diabète. Des études ont lié plus de 200 gènes au cancer, soit près de trois fois le nombre que l'on connaissait auparavant.

Lander concède que de nombreuses caractéristiques du génome humain ne sont devenues claires que récemment, des caractéristiques suggérant qu'il s'agit davantage d'une cible mouvante qu'on ne le pensait auparavant. Les gènes, traditionnellement décrits comme des régions de l'ADN qui codent pour les protéines, ont bien sûr longtemps été au centre des préoccupations des chercheurs. Des études récentes, cependant, ont souligné le pouvoir extraordinaire des régions d'ADN qui ne détiennent pas le code d'une protéine elle-même mais, plutôt, contrôlent les commutateurs marche/arrêt qui dirigent l'expression des gènes, ou la mesure dans laquelle cette protéine est réellement produite. Tout un monde de microARN s'est installé sur le devant de la scène en raison de leur capacité à faire taire les gènes.

Le domaine naissant de l'épigénétique montre comment deux organismes avec des séquences génétiques identiques peuvent avoir des caractéristiques différentes en raison de facteurs héréditaires non ADN tels que les groupes méthyle, qui sont des entités chimiques réactives communes qui modifient le comportement des gènes. De nombreuses maladies ont maintenant été liées à des copies supplémentaires ou manquantes de gènes, un phénomène appelé variation du nombre de copies. Les chercheurs accordent également une attention accrue aux transposons et autres éléments génétiques mobiles qui peuvent provoquer des mutations, se coller à l'intérieur des gènes ou les supprimer complètement.

Aucun de ces facteurs n'a été découvert récemment, souligne Lander. Mais au cours des 10 dernières années, des fonctionnalités autrefois considérées comme des acteurs mineurs ont pris le statut d'acteurs principaux, retenant souvent autant d'attention que les gènes eux-mêmes. En effet, le génome contient des vérités bien plus gênantes qu'on ne le supposait il y a dix ans. L'idée même de ce dont nous héritons et de ce que nous transmettons a changé.

Pourtant, c'est le comble de la bêtise, soutient Lander, de suggérer que cette complexité rend plus difficile le développement de diagnostics, de traitements et de remèdes. Il donne l'exemple d'études récentes qui ont lié près de 100 gènes au métabolisme des lipides. L'un d'entre eux, qui a un effet minime en soi, est la cible des statines que de nombreuses personnes prennent pour abaisser le cholestérol. Que des douzaines de gènes soient impliqués dans un problème, alors, ne signifie pas que vous avez besoin de douzaines de médicaments pour l'attaquer ; plutôt, dit-il, cela révèle qu'il existe des dizaines de façons d'intervenir. Toute science biologique fonctionne en recueillant la complexité et en reconnaissant qu'elle fait partie d'un répertoire limité d'événements, dit-il. Ce qui est excitant avec le génome, c'est qu'il nous a donné une vue d'ensemble et nous a permis de voir la simplicité.

Le principal défi aujourd'hui est de répertorier et de mettre de l'ordre dans ce qui ressemble souvent à du chaos, une tâche qui n'est guère surprenante pour ceux qui ont travaillé sur le génome pendant des années. Comme le dit Marc Vidal, généticien au Dana-Farber Cancer Institute de Boston, à partir du milieu des années 1990, il y avait un fort sentiment que le simple séquençage du génome n'allait pas suffire.

RACCOURCIS
La compréhension accrue du génome humain a été largement motivée par les progrès rapides de la technologie. Et l'avancée la plus importante a été le coût et la vitesse du séquençage. Le coût a diminué d'un facteur 10 chaque année au cours des cinq à six dernières années, il s'agit donc d'une diminution exponentielle vraiment incroyable par rapport à l'industrie informatique, explique le généticien de l'Université Harvard, George Church, qui a aidé à développer de nombreuses technologies de séquençage clés.

Même avec les progrès technologiques, cependant, il en coûte encore environ 20 000 $ pour séquencer un génome humain complet, bien moins de 3 milliards de dollars, mais toujours un prix élevé. Et la principale stratégie du domaine pour relier la constitution génétique aux traits observables - génotype à phénotype - consiste à comparer un grand nombre d'individus dans l'espoir d'identifier les différences qui pourraient expliquer, par exemple, pourquoi un groupe développe la schizophrénie et un autre non.

Au cours de la dernière décennie, les études d'association à l'échelle du génome, qui dépistent de nombreux individus afin d'identifier les variations génétiques partagées par les personnes atteintes d'une maladie particulière, sont devenues la technique standard pour comparer l'ADN de grands groupes de personnes sans avoir besoin de séquences complètes. Ces études ont fait l'objet d'un examen minutieux : elles ont fait l'objet de la New York Times article agressé Landers et de nombreuses critiques dans la littérature scientifique.

Le premier cycle de ces études a tenté de découvrir les gènes de la maladie en se concentrant sur les mutations impliquant des variations dans une seule paire de bases d'ADN, des mutations relativement courantes, affectant plus de 5 % de la population. L'idée est que ces variantes courantes, appelées polymorphismes mononucléotidiques (SNP), ont tendance à se produire dans certains modèles au sein du génome et à se transmettre ensemble. Ainsi, ils servent de marqueurs pour l'ADN environnant : les personnes qui partagent des ensembles de SNP, appelés blocs d'haplotypes, devraient partager les mêmes versions de gènes spécifiques. Une étude appelée le projet HapMap, qui a examiné plus de 200 personnes de quatre populations différentes, a établi un catalogue de variations humaines qui, selon les chercheurs, permettrait aux études d'association à l'échelle du génome de tout trouver, des facteurs génétiques qui rendent les gens malades aux traits évolutifs des populations. . Les associations entre des haplotypes et des traits spécifiques n'ont pas identifié de causes génétiques, mais ont mis en lumière de petites régions sur les chromosomes, des régions censées contenir les réponses.

Mais il s'est avéré, comme l'a soutenu le généticien de l'Université Duke, David Goldstein, dans une critique publiée dans le numéro du 23 avril 2009 du Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre , cette variation commune contient beaucoup moins de punch phénotypique que prévu. Une étude sur la taille, a noté Goldstein, avait trouvé 20 variantes qui, ensemble, n'expliquaient qu'environ 3% de la variation trouvée chez l'homme. Ce genre de résultats a conduit certains chercheurs à se creuser la tête au sujet de l'héritabilité manquante et de la matière noire du génome. Un problème clé dans l'utilisation d'études d'association à l'échelle du génome pour rechercher les racines génétiques de la maladie, a soutenu Goldstein, est que de nombreuses maladies courantes pourraient être attribuables à un certain nombre de variantes rares plutôt qu'à quelques-unes communes. Il a également estimé que ces études auront peu de pertinence dans les cas où un grand nombre de gènes apportent chacun une petite contribution à une maladie, car en pointant tout, la génétique ne pointerait vers rien.

Un essai dans Cellule un an plus tard, Mary-Claire King et Jon McClellan de l'Université de Washington à Seattle ont tiré une autre salve sur les études d'association à l'échelle du génome. Ils étaient d'accord avec Goldstein sur le rôle des variants rares dans la maladie, et ils ont en outre soutenu que la même mutation pouvait provoquer différentes maladies chez différentes personnes, tandis que différentes mutations pouvaient toutes provoquer la même maladie. De plus, ont-ils écrit, si une mutation est si rare qu'elle ne se trouve que chez quelques individus et leurs familles immédiates, l'analyse de milliers de personnes non apparentées manquera les racines génétiques de la maladie. Ils ont conclu que le nombre de voies génétiques menant à la maladie est bien plus important qu'on ne le pensait auparavant.

De telles critiques ne sont pas pertinentes, selon le généticien David Altshuler du Massachusetts General Hospital à Boston, qui affirme que les attaques contre les études d'association à l'échelle du génome ignorent les preuves abondantes que ces études ont découvert des liens importants avec la maladie. Certaines études qui ont essayé de lier des variantes communes à des traits communs ont trouvé des associations très faibles, concède-t-il, mais il en signale plusieurs qui ont révélé des facteurs génétiques relativement importants dans le diabète, les maladies cardiaques chez les Sud-Asiatiques, l'insuffisance rénale chez les Afro-Américains et la drépanocytose. l'anémie chez les Européens, entre autres maladies.

Altshuler reconnaît que les études d'association à l'échelle du génome ont leurs lacunes, mais il dit qu'étant donné le coût du séquençage, ce raccourci a été une grande aubaine pour la science. Dans 10, 20 ans, allez-vous mettre une goutte de sang dans une machine et obtenir une séquence parfaite, et c'est tout ce que vous faites ? Oui, dit-il. En 2010, est-ce tout ce que vous devez faire ? Sauf si vous êtes rigide. Cela coûte beaucoup plus cher de séquencer.

Même la séquence d'ADN complète assemblée par le projet du génome humain avait une limitation critique : chaque individu abrite beaucoup plus de variations qu'il n'en a détecté. Nous avons un génome diploïde, avec un chromosome hérité de chacun de nos parents. Ainsi, nous avons deux copies chacune de 23 chromosomes différents, mais le Human Genome Project a simplement séquencé 23 chromosomes – un ensemble composite assemblé à partir de plusieurs individus. En 2007, Craig Venter, qui a dirigé un effort de séquençage privé qui était l'un des principaux concurrents du projet du génome humain, a travaillé avec Stephen Scherer, un généticien médical au Hospital for Sick Children de Toronto, pour séquencer son génome diploïde complet et a trouvé plus de quatre millions de différences entre les chromosomes hérités de sa mère et de son père. L'extrapolation de cette découverte a suggéré que la quantité de variation entre les humains n'était pas de 0,1 pour cent, comme l'avait estimé le Human Genome Project, mais plutôt de 0,5 pour cent. Pour toutes les études, vous devriez regarder le génome dans un contexte diploïde, dit Scherer. C'est là que nous devons aller.

LA CELLULE
Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont cartographié de nombreuses caractéristiques nuancées du génome, et ils affinent maintenant les méthodes de séquençage et d'autres technologies qui élargiront leur compréhension du paysage génomique. Mais dans l'ensemble, le rêve d'appliquer ces connaissances au profit de la santé humaine reste cela. Trouver des informations médicales utilisables au milieu de l'énorme quantité de données génomiques est un immense défi.

Une variété de schémas différents tentent maintenant de donner un sens à ces montagnes de données, visant à cataloguer toutes les protéines (le protéome), les molécules d'ARN (le transcriptome), les métabolites (le métabolome) et les interactions (l'interactome). Mais certains chercheurs soutiennent qu'il est crucial de replacer cette vaste collection de données dans un contexte biologique. Sydney Brenner, scientifique au Salk Institute for Biological Studies à La Jolla, en Californie, et à l'Université de Cambridge en Angleterre, est particulièrement sévère. Cette science « omique » nous a corrompus, explique Brenner, qui a remporté un prix Nobel en 2002 pour avoir dirigé un projet qui, quatre ans plus tôt, avait achevé la première séquence complète d'un organisme multicellulaire, le ver Caenorhabditis elegans . Cela a créé l'idée que si vous collectez juste beaucoup de données, tout ira bien.

Brenner soutient que le principe organisateur de la réflexion sur le génome se trouve dans la cellule, l'unité de base de la vie. Dans un essai qu'il a publié dans le numéro du 12 janvier 2010 de Transactions philosophiques de la Royal Society B , Brenner a décrit un projet appelé CellMap, qui cataloguerait chaque type de cellule dans le corps et détaillerait le comportement des différentes régions génétiques (pas des gènes) dans chaque environnement cellulaire. Il l'a comparé à une carte de la ville qui identifie chaque maison, les personnes qui y vivent et les interactions à l'intérieur et entre les maisons. Je pense que nous devrions faire de la génétique, pas de la génomique, dit Brenner. Lorsque vous faites de la génétique, vous vous concentrez sur la fonction. Lorsque vous faites de la génomique, ce ne sont que des lettres et des chiffres. Personne ne se soucie des connexions.

Une approche centrée sur la cellule n'est qu'une voie possible pour comprendre les données génomiques. Mais la conviction que les séquences d'ADN et d'autres informations génétiques ne seront pas médicalement utiles tant qu'elles ne seront pas mieux connectées à la biologie est courante parmi les scientifiques. Au lieu de commencer par l'ADN et d'espérer déterminer comment il conduit à des maladies complexes, disent-ils, l'accent doit être mis sur les patients et ce qui, biologiquement parlant, a mal tourné ; alors les chercheurs peuvent essayer de comprendre la génétique sous-jacente. Commençons par le patient et travaillons en arrière, dit Altshuler. Quelque chose qui a profondément diminué l'impact biomédical du travail [génomique] est la foi incontestée que tout peut être appris dans les approches réductionnistes et les systèmes modèles. Nous en avons besoin, mais nous avons besoin d'investissements substantiels dans l'étude de l'être humain.

L'église de Harvard convient qu'on n'a pas fait assez pour lier les données génomiques aux traits observables. En 2004, il a lancé un projet de génome personnel qui vise à terme à séquencer l'ADN de 100 000 personnes qui partagent volontairement leurs dossiers médicaux et des faits sur leur mode de vie. Sans cette information, comprendre comment la séquence d'ADN d'un individu provoque ou est liée à des maladies est problématique, déclare Church : C'est un obstacle à l'interprétation. Cela finit par simplifier à l'excès ce qui doit être l'un des problèmes biologiques les plus compliqués : la façon dont les humains fonctionnent.

Aussi intimidant que le défi ait été de découvrir la base génétique des maladies, Altshuler affirme que de grands progrès ont été réalisés au cours de la dernière décennie. L'ère de la cartographie des gènes des maladies sera bientôt révolue, prédit-il. Je ne sais pas si ce sera cinq ans ou 10 ans - et je ne veux pas dire que nous allons expliquer toute l'héritabilité. Mais une fois qu'on aura séquencé cent mille personnes ou un million, on saura ce qu'il y a à savoir.

Une décennie après l'achèvement du projet du génome humain, les scientifiques découvrent encore des surprises fondamentales dans la façon dont nous héritons des maladies (voir La matière noire du génome ) . Pourtant, malgré les inconnues, les chercheurs commencent à utiliser les données du génome pour percer l'un des plus grands mystères de la médecine : comment et pourquoi une cellule devient cancéreuse (voir Le génome du cancer ) . L'écart entre la promesse du projet du génome humain et la réalisation de cette promesse en clinique se rétrécira sûrement à mesure que les chercheurs discerneront les détails complexes et subtils du paysage génomique et les conditions qui le façonnent. Que cela prenne du temps ne devrait pas surprendre. Comme le dit Lander, quand les gens disent que le génome est tellement plus compliqué que nous ne le pensions, vous devez prendre du recul et dire : « C'est si simple que vous pensiez que ce serait ? »

Jon Cohen est un auteur et journaliste scientifique basé à San Diego. Son dernier livre est Presque Chimpanzé : À la recherche de ce qui nous rend humains, dans les forêts tropicales, les laboratoires, les sanctuaires et les zoos.

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