211service.com
Le gène de la longévité
Sur son ordinateur portable, le professeur de biologie Leonard Guarente joue un clip vidéo de souris de 29 mois clopinant autour d'une cage remplie de copeaux de cèdre. Ils sont débraillés, gros, se déplacent lentement et sur la colline selon les normes des rongeurs. Puis il joue un clip d'un autre groupe de souris de 29 mois. Ils sont sveltes, fringants et se bousculent comme des adolescents. Quel est leur secret ? Ces souris ont mangé environ les deux tiers de calories comme leurs homologues corpulents. Non seulement le régime maigre semble les garder légers dans les membres, mais ils ont tendance à vivre 30 % plus longtemps que leurs amis bien nourris et sont moins susceptibles de contracter des maladies liées à l'âge, telles que le diabète et le cancer.
Les scientifiques savent depuis près de 70 ans que la restriction calorique prolonge la durée de vie des mammifères jusqu'à 50 pour cent, mais son fonctionnement reste un mystère. Guarente pense avoir trouvé la réponse et que cela pourrait également prolonger la durée de vie des personnes. Depuis plus d'une décennie, Guarente résout progressivement l'énigme avec l'objectif ambitieux de découvrir comment ralentir le processus de vieillissement chez l'homme sans imposer un régime de mille calories par jour. En 1999, il est arrivé à la conclusion surprenante que la manipulation d'un seul gène, SIR2, pouvait affecter la longévité. Guarente est devenu tellement convaincu que ses découvertes pourraient conduire à des pilules anti-âge qu'en 1999 il a cofondé Elixir Pharmaceuticals, basé à Cambridge, pour les commercialiser. En juin, Guarente et ses collègues ont publié un article dans la revue scientifique Nature qui détaillait comment une version du gène SIR2 chez la souris libère les graisses des tissus de stockage, ce qui semble avoir un effet direct sur la vitesse à laquelle les animaux vieillissent. Bien que le laboratoire Guarentes n'ait pas encore déterminé exactement pourquoi une réduction de la graisse permet aux animaux de vivre plus longtemps, il est convaincu que les médicaments qui déclenchent le mécanisme ne sont pas trop éloignés. Je pense qu'il y aura de plus en plus de clameurs pour en profiter, dit Guarente. Et il pense que des médicaments qui prolongent la durée de vie seront disponibles d'ici une décennie.
Un seul gène
Lorsque Guarente a décidé pour la première fois d'étudier les causes du vieillissement au début des années 1990, c'était un sujet abordé par peu de chercheurs. Personne ne savait comment l'aborder. Les premières idées, qui étaient vraiment assez persistantes, étaient que si vous mangez moins, tout ralentit, explique Guarente. Mais lui et deux étudiants postdoctoraux ont décidé de voir s'ils pouvaient trouver une cause génétique au phénomène. En 1996, ils ont trouvé des cellules de levure mutantes qui vivaient 50 % plus longtemps que les cellules normales et les ont analysées, gène par gène. J'ai dit, nous avons un an pour travailler là-dessus, parce que je ne sais pas s'il y a quelque chose à étudier, se souvient Guarente. Nous nous sommes vraiment intéressés, et il a fallu beaucoup plus d'un an avant que je sois sûr que nous avions quelque chose. Nous avons été séduits.
Au cours des années suivantes, les chercheurs ont lié la longévité inhabituelle de la levure mutante à un gène : SIR2. Dans d'autres expériences, ils ont découvert que lorsqu'ils inséraient des copies supplémentaires de SIR2 dans une levure normale, celle-ci vivait plus longtemps ; quand ils ont supprimé le gène, la levure est morte prématurément. En 2000, les chercheurs ont découvert qu'un gène similaire chez les vers fonctionnait de la même manière. C'était excitant, dit Guarente, parce que la levure et les vers sont des créatures si différentes que pour partager un gène similaire, ils doivent avoir un ancêtre commun. Cela signifie que tout descendant de cet ancêtre, y compris nous, a le même mécanisme, dit-il.
À tout le moins, les souris l'ont. Dans leur article sur Nature, Guarente et ses collègues ont rapporté que lorsque la nourriture est rare, un équivalent génétique de souris de SIR2, SIRT1, produit une protéine qui désactive d'autres gènes qui aident à stocker les graisses. La graisse se déplace dans la circulation sanguine, se déplace vers d'autres tissus et est brûlée. Cela garde les souris maigres et, pour une raison encore inconnue, jeunes et en bonne santé jusqu'à un âge avancé. Frdric Picard, un chercheur qui a travaillé avec Guarente sur le papier, se souvient du jour où il a obtenu des résultats clairs de l'expérience. J'étais très heureux, je dansais partout. C'était génial, dit Picard.
Course pour finir le puzzle
Bien que la découverte soit passionnante, elle laisse encore quelques questions sans réponse. Des chercheurs du Joslin Diabetes Center de Boston ont découvert qu'il était possible de concevoir génétiquement une souris qui brûle automatiquement les graisses sans activer le gène SIRT1. Ces souris vivront plus longtemps que les autres, mais pas aussi longtemps que les souris soumises à un régime hypocalorique. Guarente soupçonne donc que le gène a d'autres effets au-delà du déclenchement de la libération de graisse. Une douzaine de chercheurs de son laboratoire essaient maintenant de comprendre ce qu'ils pourraient être. Par exemple, Kayvan Zainabadi, un étudiant diplômé en biologie, essaie de déterminer si SIRT1 signale également aux cellules du foie de décomposer les graisses, augmentant essentiellement le métabolisme. L'étudiant diplômé Ed van Veen cherche à savoir si la graisse peut produire quelque chose comme une hormone qui pourrait réguler le vieillissement. La restriction calorique augmente également la sensibilité à l'insuline, un bon indicateur qu'un animal ne deviendra pas diabétique. Plusieurs chercheurs tentent de trouver un lien entre le gène SIRT1 et la sensibilité à l'insuline.
Alors que les membres du laboratoire de Guarentes examinent les cultures cellulaires au son des souris affamées qui bruissent dans leurs cages, un autre groupe de scientifiques à quelques pas d'Elixir Pharmaceuticals fait à peu près la même chose. Ce groupe espère trouver un médicament qui activera l'équivalent humain de SIR2 et préviendra les maladies liées à l'âge, telles que le diabète de type 2, le cancer et la maladie d'Alzheimer. N'étaient pas nécessairement en train d'essayer de trouver une pilule de longévité, explique Peter DiStefano, directeur scientifique d'Elixirs. À l'heure actuelle, Elixir teste des médicaments potentiels prometteurs sur des animaux et recherche des sociétés pharmaceutiques intéressées à les autoriser. DiStefano espère que d'ici un an ou deux, la société commencera des essais cliniques chez l'homme. Mais une fois que ce processus est bien engagé, dit-il, il n'est pas du tout exagéré d'affirmer qu'il peut y avoir un avantage de longévité à cela. Mais vous devez avertir que prouver la longévité est une tâche assez longue. Et beaucoup d'entre nous ne seront pas là pour voir le résultat.
Néanmoins, de nombreux autres groupes de recherche dans les universités et les entreprises du monde entier saliver à l'idée du potentiel de SIR2. En effet, l'un des principaux concurrents de Guarentes est David Sinclair, l'un de ses anciens stagiaires postdoctoraux. Sinclair, maintenant professeur agrégé de pathologie à la Harvard Medical School, n'est pas d'accord avec Guarente sur ce qui active SIR2 dans la levure. Il pense qu'une molécule appelée nicotinamide et un gène appelé PNC1 contrôlent l'activité de SIR2. Guarente, d'autre part, pense que la concentration relative de deux molécules, NAD et NADH, détermine l'activité de SIR2 dans les cellules de levure. Ces dernières années, Sinclair a publié plusieurs articles qui tentent de réfuter certaines des théories de Guarentes et de soutenir la sienne. Il y a eu un grand tollé à ce sujet, dit Guarente. Mon sentiment à ce sujet et j'ai dit à [Sinclair] était, A, je pense avoir raison, et B, je ne pense pas que ce soit si important. Le différend sur la levure est presque un point discutable, dit Guarente, car la manière dont l'équivalent SIR2 est activé chez les mammifères, ce qui est plus pertinent pour son fonctionnement chez l'homme, est probablement différente. Mais néanmoins, je pense que j'avais raison à propos de la levure, dit fermement Guarente.
Outre les batailles publiques dans les revues scientifiques, Sinclair est également en concurrence avec Guarente sur le plan pharmacologique, ayant récemment formé une société, Sirtris Pharmaceuticals, pour créer les mêmes types de médicaments qu'Elixir. C'est maintenant une course entre les deux, dit Picard, qui a quitté le MIT cet été pour un poste à l'Université Laval à Québec. Ils ont tous les deux de très gros laboratoires qui travaillent dur. Ils ont tous deux des entreprises qui travaillent dur aussi.
Guarente est conscient que beaucoup de gens pensent qu'une pilule qui prolonge la vie humaine n'est pas nécessairement une bonne chose, pouvant conduire à une surpopulation et peut-être n'aider que les quelques personnes riches qui pourraient se le permettre. Le propre fils d'âge universitaire de Guarentes a discuté avec lui de la validité de ses recherches. Il dit, vous allez seulement aider les gens qui ont déjà une vie longue et saine. Pourquoi ne pas travailler sur le paludisme ? Guarente dit qu'il n'était pas intéressé par les implications médicales lorsqu'il a commencé ses recherches. Je pensais que c'était un problème biologique intéressant, un problème intellectuel, et cela m'a poussé. Je ne pensais pratiquement pas du tout. C'était de la curiosité.
Même avec toute l'attention que SIR2 reçoit, en grande partie grâce à ses propres efforts, Guarente soupçonne toujours qu'une grande partie de la communauté scientifique résiste à l'idée qu'un seul gène pourrait avoir le pouvoir de contrôler la longévité. Je pense que c'est de plus en plus accepté qu'il ne l'était, mais je pense qu'il [y a] encore beaucoup de gens [qui] ne peuvent pas comprendre l'idée qu'il y aurait un gène critique. Guarente, cependant, espère vivre assez longtemps pour prouver que ces opposants ont tort.