Le coeur virtuel

Le patient de 70 ans de l'hôpital d'Auckland en Nouvelle-Zélande avait une pression artérielle étrangement basse. Les médecins étaient perplexes. Mais ils disposaient d'un outil expérimental inhabituel : un programme informatique unique qui analyse une imagerie par résonance magnétique (IRM), mesure le mouvement du cœur d'un patient et le compare à celui d'un cœur virtuel sain construit sans sang ni tissu. mais à partir d'équations mathématiques. L'analyse a remis aux experts de la clinique le pistolet fumant : une partie du cœur se tordait selon un schéma souvent associé à une valve partiellement bloquée, qui, non traitée, tuerait probablement le patient dans les trois ans.

Pour diagnostiquer ce trouble, les chirurgiens devraient normalement ouvrir la poitrine du patient. Mais le logiciel avait identifié avec précision le problème en 15 minutes environ. Cela aide à indiquer où la paroi cardiaque peut être défaillante, explique Peter Hunter, le bio-ingénieur de l'Université d'Auckland dont l'équipe a développé le logiciel en collaboration avec la société allemande Siemens.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de mars 2004

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Le programme d'analyse IRM n'est qu'une des nombreuses applications médicales en croissance rapide issues d'un effort mondial ambitieux connu sous le nom de projet Cardiome. L'objectif de cette entreprise multilab est de construire un cœur virtuel : un modèle informatique qui décrit avec précision tout, d'une seule cellule cardiaque à l'ensemble de l'organe, des activités électrochimiques entrelacées de millions de cellules au pompage du sang délicatement synchronisé. Le modèle devrait même être capable de souffrir des artères obstruées, des muscles affaiblis et des rythmes électriques erratiques qui caractérisent les maladies cardiaques.

Les chercheurs en médecine travaillent sur des modèles informatiques du cœur depuis des décennies. Mais grâce aux sauts exponentiels de la puissance informatique disponible, aux progrès rapides dans la description des détails précis et complexes du fonctionnement réel du cœur et à la création de représentations mathématiques de ces détails, des modèles de cœur de plus en plus réalistes commencent à produire de réels dividendes pour la santé. Les enseignements tirés du projet de cœur virtuel mènent à de nouvelles approches du diagnostic, de la chirurgie et de la découverte de médicaments, avec le potentiel d'améliorer ou même de sauver la vie de plus de 13 millions de personnes aux États-Unis seulement qui souffrent de maladies allant du cœur attaques causées par des artères coronaires obstruées à des battements cardiaques anormaux potentiellement mortels déclenchés par de rares mutations génétiques. Nous pouvons maintenant faire du bon travail en modélisant sur ordinateur ce qui arrive aux cellules cardiaques dans l'insuffisance cardiaque et en prédisant comment une contraction cardiaque réagira à un médicament ou à un autre stimulus, explique Andrew McCulloch de l'Université de Californie à San Diego, un éminent chercheur dans le domaine. Cela nous permet de répondre à de nombreuses questions expérimentales et cliniques.

Le cœur virtuel est un travail en cours qui n'imite pas encore bon nombre des processus génétiques, cellulaires et mécaniques complexes et encore mystérieux qui se déroulent dans les cœurs réels. Néanmoins, à mesure que les modèles informatiques du projet s'amélioreront au cours des prochaines années, ils pourraient révolutionner le diagnostic et le traitement des maladies cardiaques en jetant un nouvel éclairage sur le fonctionnement complexe de l'organe et en servant d'outils pour tester rapidement et à moindre coût des médicaments, des dispositifs de diagnostic, et des traitements chirurgicaux encore trop risqués pour être essayés sur des humains.

En un battement de coeur

Bien que le projet de cœur virtuel soit d'envergure mondiale et n'ait pas de siège officiel, il est largement admis que sa ligne de front se situe au-delà des anciens collèges majestueux de l'Université d'Oxford, dans un bâtiment moderne et terne qui ne semble pas à sa place parmi ses voisins crénelés. . Ici, dans une aile de quatre étages dédiée à la science cardiaque, se trouve un centre de recherche tout aussi inhabituel de son environnement. Au lieu de tables, de microscopes et de flacons de cellules en acier inoxydable, cette modeste suite de bureaux est remplie de postes de travail informatiques dont les moniteurs sont remplis de chaînes de code logiciel. C'est le domaine de Denis Noble, un homme crédité d'avoir créé presque à lui seul le domaine de la modélisation cardiaque il y a près de 45 ans. Ces jours-ci, Noble, chef du groupe d'électrophysiologie cardiaque d'Oxford, est facile à repérer parmi les étudiants diplômés et les post-doctorants : un maigre 67, il est le plus à la mode et semble également détenir un solide avantage énergétique alors qu'il se précipite parmi les membres de l'équipe dont le travail va de la programmation informatique de base à la dissection de base des tissus. La modélisation cardiaque, dit Noble, combine nécessairement les talents de chercheurs qui pourraient autrement ne jamais entrer en contact. Il s'agit d'une nouvelle forme de science biologique, dit-il. Être hautement collaboratif est essentiel.

Dans un sens, le projet cardiome a commencé en 1960 lorsque Noble a proposé un ensemble d'équations qui décrivent comment l'activité électrique des cellules cardiaques est largement contrôlée par le flux d'ions potassium à travers leurs membranes, ce qui conduit à des vagues d'activité qui se propagent à travers cellules voisines et génèrent finalement les battements coordonnés du cœur. Alors que l'idée de décrire l'activité physiologique en termes d'équations mathématiques semblait révolutionnaire à l'époque, le modèle original de Noble semble presque pittoresque par rapport à ceux que son laboratoire travaille avec des formules désormais monstrueuses avec 23 variables représentant 12 types différents de flux d'ions cellulaires. Croqués sur un ordinateur, ces modèles produisent une simulation milliseconde par milliseconde de l'activité d'une cellule cardiaque.

Mais modéliser une seule cellule cardiaque ne vous mènera pas loin. Aider les patients diagnostiqués avec des maladies allant de l'hypertension artérielle à l'insuffisance cardiaque congestive nécessite un modèle de l'organe entier. Entrez Peter Hunter, un ancien collègue d'Oxford de Noble. Là où Noble travaille sur des cellules individuelles, Hunter a entrepris de modéliser la structure et la mécanique à grande échelle du cœur, c'est-à-dire le battement du muscle cardiaque lui-même. Lorsque Noble s'est rendu à Auckland en 1991, il a découvert que le groupe de Hunter effectuait des mesures ultraprécises de cœurs extraits de chiens. Ces gens rasaient un cœur préservé une fraction de millimètre à la fois, comme les anatomistes à l'ancienne, se souvient Noble. L'intention de Hunter était de construire un modèle qui comblerait le fossé entre la science cardiaque au niveau cellulaire et la structure et la fonction de l'ensemble de l'organe. En d'autres termes, il voulait cartographier exactement comment tous ces flux d'ions dans les cellules cardiaques se sont associés pour créer un rythme cardiaque, et en particulier où les choses allaient mal dans les cœurs malades.

Aujourd'hui, les efforts des laboratoires de Hunter et de Noble ont été combinés dans des modèles de cœur entier dont le comportement reflète les activités calculées indépendamment de jusqu'à 12 millions de cellules cardiaques virtuelles. Un vrai cœur a plus d'un milliard de cellules, mais même les superordinateurs les plus rapides d'aujourd'hui ne peuvent pas suivre autant de cellules dans un laps de temps raisonnable. Dans l'état actuel des choses, certains des modèles d'Auckland - qui représentent des cœurs d'humains, de chiens, de cochons, de cochons d'Inde et de souris - sont si complexes qu'il faut huit heures ou plus à un superordinateur pour exécuter un seul battement de cœur. Explique Hunter, Les modèles montrent comment l'activité électrique provient du niveau cellulaire, comment l'onde d'activation se propage à d'autres cellules, comment l'onde électrique est convertie en contraction mécanique de la paroi cardiaque, comment les parois contractantes font circuler le sang dans le cœur, et comment l'énergie est distribuée dans tout le système.

Malgré la complexité de ces modèles, il manquait encore un élément : les gènes. Il s'avère que les gènes jouent un rôle énorme dans les maladies cardiaques ; l'hérédité d'un seul gène malchanceux peut augmenter les risques de mort prématurée d'un long shot à une quasi-certitude. Même les gènes qui ne causent normalement pas de problèmes cardiaques peuvent le faire lorsqu'ils sont allumés ou éteints ou endommagés par des influences environnementales, telles que la fumée de cigarette ou le stress. Pour rendre les choses encore plus compliquées, la maladie cardiaque elle-même peut influencer les gènes cardiaques de manière à accélérer le trouble ou à provoquer de nouvelles complications. Pour modéliser avec précision la maladie dans un cœur, les chercheurs doivent tenir compte de ces facteurs génétiques.

En collaboration avec des collègues de l'UC San Diego, McCulloch utilise des souris génétiquement modifiées pour identifier les gènes qui jouent un rôle dans les maladies cardiaques. Il utilise ensuite ces informations pour modifier les modèles de cœur virtuel. Le laboratoire de McCulloch utilise des souris avec des changements dans un seul gène qui le rendent soit constamment actif, soit constamment inactif. Ces souris altérées sont ensuite étudiées pour les différences de fonctionnement cardiaque et de susceptibilité aux maladies cardiaques ; de telles différences peuvent généralement être attribuées au gène altéré. Si une souris dont un certain gène a été rendu actif en permanence développe une maladie cardiaque à un âge inhabituellement précoce, par exemple, le modèle informatique peut être ajusté de sorte que l'activation de ce gène dans le cœur virtuel déclenche des processus morbides. De telles modifications peuvent être essentielles pour rendre les modèles plus réalistes. Si le cœur virtuel est utilisé pour étudier un médicament conçu pour prévenir l'apparition d'une insuffisance cardiaque après une crise cardiaque, par exemple, il a alors de meilleures chances de prédire l'efficacité du médicament s'il inclut les processus génétiques que le médicament pourrait influence.

Construit à partir du fonctionnement de cellules et de gènes individuels, le cœur virtuel présente une image vivante de l'organe vital. Mais est-ce réaliste ? Les modèles fournissent essentiellement des prédictions sur le comportement d'un vrai cœur, et les chercheurs ont besoin de moyens pour garantir l'exactitude de ces prédictions. Chris Johnson, un informaticien qui dirige le Scientific and Computing Imaging Institute de l'Université de l'Utah à Salt Lake City, a créé une solution : un moyen d'évaluer les modèles par rapport aux données de volontaires vivants.

Le principal outil de mesure de l'activité électrique du cœur, un électrocardiogramme qui prend les lectures de 12 dérivations électriques, ne donne qu'une analyse relativement grossière. Mais une veste développée au Cardiovascular Research and Training Institute de l'Utah qui emploie 192 dérivations, ainsi qu'une IRM standard, donne à Johnson une image beaucoup plus complète. Pour traduire les mesures de la veste et les données d'IRM en une image détaillée de l'activité électrique du cœur, Johnson prend d'abord en considération la façon dont les os, le sang, la graisse et les muscles déforment un signal allant d'un point particulier du cœur à un point particulier du la peau. Il peut alors déduire une carte électrique du cœur à tout moment. Nous prenons des tensions de l'extérieur et déterminons ce qu'elles seraient à la surface du cœur, dit-il. Cela permet aux modélisateurs de déterminer si leurs prédictions milliseconde par milliseconde de l'activité électrique du cœur sont exactes et d'affiner leurs calculs pour les rapprocher de la réalité.

Les modèles de Johnson et la gaine d'électrode sont également utilisés à titre expérimental pour aider les cardiologues à détecter les maladies cardiaques. Alors que les électrocardiogrammes des cœurs présentant des blocages artériels potentiellement mortels semblent souvent tout à fait normaux pour tous, sauf pour les yeux les plus experts, le système basé sur une veste génère des images presque semblables à celles d'une IRM qui peuvent révéler des blocages et d'autres défauts avec une clarté si nette que même un profane peut les repérer. . L'équipe de Johnson a également créé un logiciel qui permet de visualiser les simulations en 3D avec des lunettes stéréoscopiques spéciales. La vue améliorée pourrait, par exemple, permettre aux médecins d'initier un traitement médicamenteux ou d'effectuer une angioplastie pour dégager les artères plus tôt qu'ils ne le feraient autrement, ce qui pourrait aider à prévenir les crises cardiaques ou à éviter la nécessité d'un pontage coronarien plus invasif.

Vous virtuel

Le cœur virtuel a, à bien des égards, pris vie au cours des douze dernières années. Mais il a encore un long chemin à parcourir. Nous pouvons modéliser un rythme cardiaque sur une période de 10 minutes, explique McCulloch. Mais nous ne pouvons pas encore modéliser la progression naturelle de la maladie - comment une cellule cardiaque passe progressivement de normale à blessée à défaillante. Un obstacle : bien que des centaines de chercheurs dans le monde déchiffrent de manière exhaustive le fonctionnement du cœur, la plupart des biologistes n'ont pas été formés pour recueillir et présenter des données de manière rigoureuse et quantitative pouvant alimenter les formules mathématiques utilisées pour construire des modèles informatiques. Lorsque vous leur parlez de décrire leurs résultats sous forme de formules, certains d'entre eux deviennent très découragés, explique Paul Herrling, responsable de la recherche d'entreprise pour le fabricant pharmaceutique Novartis.

Pourtant, le cardiome apporte déjà des contributions à la médecine, et l'un de ses plus importants pourrait être un outil pour aider les chercheurs à découvrir de meilleurs médicaments pour le cœur. Novartis, pour sa part, utilise déjà des modèles de cardiomes pour développer des médicaments en programmant les changements qu'un composé a été observé dans une cellule cardiaque, puis en laissant le modèle projeter comment ces changements affecteront le rythme cardiaque et le flux sanguin. Nous avons pu prédire quels canaux ioniques dans les cellules cardiaques doivent être modifiés avec des médicaments pour réduire les arythmies, comme ceux trouvés chez les patients qui ont subi une crise cardiaque, explique Herrling. Il souligne que le cardiome a besoin de beaucoup de développements supplémentaires avant d'être capable de fournir des prédictions détaillées, complètes et précises de la façon dont le cœur réagirait à un large éventail de médicaments potentiels. Mais nous avons réuni un nombre suffisant d'éléments pour permettre un bon départ, dit-il. Cela me dit que cela vaut la peine de poursuivre les modèles, même s'ils ne sont pas encore parfaits.

Les cœurs virtuels font également progresser les thérapies chirurgicales. Par exemple, environ cinq millions d'Américains souffrent d'insuffisance cardiaque congestive, et un traitement relativement nouveau qui gagne en popularité consiste à implanter deux stimulateurs cardiaques chez les patients pour contrer les rythmes cardiaques anormaux typiques de la maladie. Mais les médecins peuvent avoir du mal à déterminer la séquence de stimulation électrique qui assure le mieux un rythme cardiaque plus fort. McCulloch a donc adapté l'un de ses modèles pour simuler un cœur malade avec deux stimulateurs cardiaques, lui permettant d'expérimenter sur ordinateur pour trouver le bon placement et le bon moment pour les deux secousses. Le travail des fabricants de stimulateurs cardiaques suscite un vif intérêt, dit-il.

Aussi excitantes que soient ces premières applications, les modélisateurs ont des ambitions bien plus grandes. À terme, les biologistes et les médecins espèrent que la recherche sur la modélisation donnera vie à un patient virtuel entier, avec un ensemble complet d'organes simulés. Cela permettrait, par exemple, d'étudier comment un médicament expérimental pour le cœur affecte les reins, ou d'identifier les effets à long terme d'un régime riche en graisses en quelques semaines, plutôt que de suivre des volontaires humains pendant des années. Faisant un petit pas vers ce noble objectif, Hunter aide à superviser le développement d'un langage de programmation à standard ouvert appelé CellML, basé sur XML, le langage de développement de pages Web. Au cours des deux ou trois prochaines décennies, CellML et d'autres outils standardisés de ce type offriront aux modélisateurs du monde entier un langage commun et permettront l'intégration du travail du cardiome avec les modèles informatiques d'autres organes. Nous nous demandons tous de quel type d'infrastructure nous avons besoin pour nous assurer que notre travail est extensible et extensible à d'autres applications à d'autres niveaux, explique Johnson. Nous ne voulons pas que le cardiome soit unique.

La vague de modélisation conduit à un compromis prometteur : mieux nous arrivons à créer une maladie cardiaque virtuelle, moins nous voyons la vraie variété.

Cœurs virtuels en fonctionnement
ENTREPRISE	APPLICATION
Thérapeutique artésienne (Gaithersburg, Maryland)	Des modèles cardiaques pour soutenir le développement de médicaments
Immersion médicale (Gaithersburg, Maryland)	Modèles de cœur entier pour la formation des chirurgiens
insilicomé (La Jolla, Californie)	Modèles à cœur entier pour la conception de dispositifs médicaux
Predix Pharmaceuticals (Woburn, MA)	Modèles de cellules et de tissus cardiaques pour la découverte de médicaments

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