La science de la grossesse

Kristin Myers et l'image échographique Portrait de Céleste Sloman ; image échographique : Getty

L'utérus modèle sur l'écran d'ordinateur de Kristin Myers commence à grossir et à s'étirer, reflétant les changements qui se produisent au cours d'une grossesse. Dans son rendu, le tissu est initialement coloré en bleu, indiquant de faibles niveaux de contrainte mécanique. Au fur et à mesure que l'utérus s'agrandit et que la simulation avance rapidement pendant la période de gestation, des taches épineuses de vert et de jaune apparaissent, suivies de stries orange pulsant autour du col de l'utérus, indiquant les forces intenses qui l'ouvriront et permettront au fœtus d'entrer dans le monde.

La simulation de Myers fait partie d'un effort pour poser des questions fondamentales sur la grossesse que pratiquement aucun article scientifique n'a abordées. Chez une femme non enceinte typique, l'utérus a une capacité de charge volumique d'environ 10 millilitres (deux cuillères à café). À la fin de la grossesse, il aura grandi et s'étira pour contenir cinq litres (21 tasses) de liquide ainsi que le fœtus lui-même. Comment cela se passe-t-il ? De combien l'utérus s'étire-t-il et combien grossit-il en ajoutant du nouveau matériel? À quoi ressemble l'anatomie maternelle à chaque étape de la gestation ? Personne n'a ces données, dit Myers. Ce n'est tout simplement pas dans la littérature.

Myers, qui a obtenu son doctorat en génie mécanique en 2008, espère qu'en étudiant les changements de l'anatomie féminine pendant la grossesse et les forces mécaniques en jeu, elle pourra aider les cliniciens à évaluer le risque de travail prématuré chez les femmes enceintes. Elle dit qu'en analysant la structure, la force et l'étirement de l'utérus et du col de l'utérus - et en construisant un modèle informatique correspondant - son laboratoire effectue un travail d'ingénierie standard, en l'appliquant simplement à quelque chose de radicalement intéressant.

Dans son laboratoire, Kristin Myers teste mécaniquement un échantillon de tissu utérin, visible à travers un prisme à angle droit (à droite), à ​​l'aide d'une machine d'essai de matériaux.

Combler le vide

Le manque de données scientifiques sur un domaine aussi fondamental de la santé humaine est particulièrement étonnant compte tenu de la taille de la population de patients. Environ 61 millions de femmes aux États-Unis sont en âge de procréer (15 à 44 ans) et au moment où elles atteignent le début de la quarantaine, environ 86 % des femmes sont devenues mères. Dans le monde, le nombre total de naissances par femme est de 2,4, selon les dernières données de la Banque mondiale. Mais la grossesse a été largement considérée comme une condition à endurer et non à étudier. Myers note qu'avec peu de femmes parmi celles qui décident comment allouer les fonds de recherche, les problèmes de santé des femmes, dont la grossesse, ont généralement été sous-financés. Historiquement, on s'attendait à ce que les femmes « endurent » la grossesse, dit-elle. Pour la plupart, le sentiment était que si quelqu'un fait face à un problème de grossesse, alors c'est son problème, pas un problème de société.

Myers fait partie d'un petit nombre d'anciens élèves et de professeurs du MIT qui apportent une nouvelle perspective à la grossesse et à la santé utérine en les abordant en tant qu'ingénieurs. Melissa Moore, PhD '89, s'attaque à la prééclampsie, une forme d'hypertension artérielle maternelle qui peut menacer la vie des mères et nécessiter des césariennes d'urgence précoces. Linda Griffith, professeure d'innovation dans l'enseignement de l'École d'ingénierie en génie biologique et mécanique, étudie l'endométriose et d'autres troubles pouvant entraîner une invalidité importante, ainsi que l'infertilité. Katharina Ribbeck, professeure agrégée de génie biologique, cherche à savoir si des changements dans la composition de la glaire cervicale peuvent prédire si les femmes courent un risque accru de travail prématuré. (Voir The science of slime, MIT News, janvier/février 2019.) Nous ne sommes pas nombreux, dit Myers. Elle ajoute, je ne saurais trop insister auprès des jeunes stagiaires : si vous voulez vous différencier et entrer dans un domaine où il y a un grand nombre de questions inexplorées, très traitables, entrez dans la grossesse.

Historiquement, on s'attendait à ce que les femmes « endurent » la grossesse. Pour la plupart, le sentiment était que si quelqu'un fait face à un problème de grossesse, alors c'est son problème, pas un problème de société.

La mécanique de la grossesse

Myers s'est intéressé pour la première fois à l'étude de la naissance prématurée en tant qu'étudiant diplômé du MIT sous la direction de Simona Socrate, chercheuse principale et maître de conférences en génie mécanique. En tant que professeur invité à Tufts en 2000, Socrate avait commencé à réfléchir à la question lorsque Michael House, un obstétricien à haut risque là-bas, lui avait suggéré que la naissance prématurée pouvait résulter d'une sorte de défaillance mécanique du col de l'utérus. Le problème est étonnamment courant : environ 10 % des bébés aux États-Unis naissent avant terme, c'est-à-dire au moins trois semaines avant leur date d'accouchement, ce qui les expose à un risque plus élevé de complications telles que la détresse respiratoire, la perte de vision et d'audition et les troubles cognitifs. . Ainsi, lorsque Myers a rejoint le laboratoire de Socrate, elle a entrepris d'explorer une question fondamentale : quelle est la force du col de l'utérus ? Elle a obtenu des échantillons cervicaux de femmes qui avaient subi une hystérectomie à Tufts, puis elle et son conseiller ont effectué des tests mécaniques traditionnels. Nous avons placé les échantillons dans notre cadre de charge et avons poussé et tiré dessus et mesuré à quel point ils poussaient et tiraient en arrière, dit-elle. Le col de l'utérus a-t-il la force d'un élastique ? Est-ce la résistance d'un morceau de bois ? Nous obtenions un sens quantitatif pour la première fois. (Il s'avère que le col de l'utérus enceinte est en effet comme un élastique lorsque vous le tirez en tension, dit Myers. Le col de l'utérus non enceinte, en revanche, est raide et dur comme un morceau de viande.)

Un modèle anatomique dans le laboratoire de Myers montre l'utérus et les organes environnants. Céleste Sloman

Après avoir terminé son doctorat en 2008 et terminé un postdoctorat, Myers a ouvert un laboratoire à Columbia, où elle a continué à étudier l'utérus et le col de l'utérus. En 2015, alors qu'elle était enceinte de sa propre fille, elle a eu un moment d'aha lors de l'analyse de l'anatomie fœtale, réalisant qu'il serait possible de concevoir une étude dans laquelle les obstétriciens ajoutaient de brèves analyses de l'anatomie maternelle aux échographies qu'ils effectuaient déjà. J'étais une patiente et cela m'a aidée à concevoir une étude conviviale pour les patients, dit-elle. En collaboration avec des obstétriciens de Columbia, elle a commencé à collecter des mesures échographiques de la taille et de la forme de l'utérus à différents moments de la grossesse. Elle a également trouvé un moyen pour eux de documenter les changements de raideur cervicale lors d'examens réguliers (ils utilisent une sonde d'aspiration - une longue et fine baguette qui applique une aspiration douce - pour mesurer la pression nécessaire pour déformer le col de l'utérus d'un patient de quatre millimètres). Alors que Myers termine une étude sur les femmes à haut risque, en suivant ces changements anatomiques au cours de leurs grossesses, elle recrute également des patientes pour une étude parallèle sur les femmes à faible risque qu'elle suivra jusqu'à l'accouchement de leurs bébés.

Myers a déjà commencé à remarquer des différences structurelles entre les deux groupes qui pourraient s'avérer utiles pour évaluer le risque de travail prématuré chez les femmes. Lors de la conception de son étude, elle a affecté les femmes à la cohorte à haut risque en partie parce qu'elles avaient des longueurs cervicales plus petites. Mais elle a observé que ces femmes semblent également avoir des diamètres cervicaux plus petits. Elle émet l'hypothèse qu'un tel col de l'utérus peut être plus petit en volume et qu'il y a simplement moins de matériau pour le maintenir ensemble. De plus, les femmes à haut risque semblent avoir des parois plus minces dans la partie inférieure de l'utérus, ce qui suggère qu'il supporte une partie plus importante que d'habitude de la charge de la grossesse bien avant la naissance. Nous pensons qu'il s'agit d'une combinaison de facteurs qui vous exposent vraiment à un risque élevé d'accouchement prématuré, déclare Myers. Votre col de l'utérus doit être structurellement inférieur et la charge de la grossesse doit avoir changé. Mais elle souligne que ces hypothèses doivent être testées dans une étude clinique.

Bien sûr, pour construire un modèle prédictif de grossesse, elle a également besoin de nombreuses données sur les propriétés mécaniques de l'utérus et du col de l'utérus. C'est un travail qu'elle a commencé au MIT et qu'elle a poursuivi à Columbia. Un matin de juillet, une étudiante diplômée de son laboratoire a examiné un échantillon de tissu utérin rose, prélevé sur une femme qui venait de subir une césarienne suivie immédiatement d'une hystérectomie. L'échantillon mesurait un centimètre carré et sept millimètres d'épaisseur; l'étudiant diplômé l'a déplacé délicatement d'un bain salin à une petite plate-forme sous-jacente à une grande sonde. La sonde est descendue et en mesurant la pression nécessaire pour créer une empreinte temporaire, Myers a pu quantifier la rigidité du tissu. Nous nous spécialisons dans ce travail avec des tissus frais, dit Myers, notant que ses échantillons ont souvent des vaisseaux sanguins et des irrégularités comme les tissus fibreux qui doivent être pris en compte. Dans une autre partie du nouveau laboratoire spacieux de Myers, dans lequel elle a déménagé en février, se trouve une machine Instron, probablement familière à quiconque a passé du temps dans un laboratoire de génie mécanique. Cette machine comporte divers appendices qui étirent et compriment la matière afin de révéler ses propriétés mécaniques. Les données de ces tests alimentent également le modèle informatique de Myers, améliorant ainsi son potentiel prédictif.

Aucun facteur n'est responsable de l'accouchement prématuré, dit Myers, et elle espère finalement collaborer avec des obstétriciens et d'autres chercheurs pour développer un calculateur de risque qui permettra aux cliniciens de prédire, sur la base d'échographies, de tests mécaniques et d'antécédents cliniques, si certaines femmes sont plus ou moins susceptibles d'accoucher avant la date prévue. Lorsqu'une femme est sur le point d'accoucher, son col de l'utérus se dilate et se ramollit, c'est pourquoi la raideur cervicale est l'une des variables prises en compte par Myers. La taille du col de l'utérus est également importante, car les cols plus longs nécessitent généralement plus de force pour s'ouvrir (bien que certaines femmes avec des cols mous ou petits accouchent à terme). Le risque chez les femmes dépend également de la rigidité et de l'intégrité des membranes fœtales qui se connectent à la paroi utérine. Cette connexion aide en fait à maintenir le bébé, de sorte que vous pouvez avoir une structure en dessous qui se ramollit et se remodele, mais s'il n'y a pas de charge mécanique sur le col de l'utérus, il ne s'ouvrira pas, dit-elle. (Myers étudie les propriétés des membranes fœtales chez les primates non humains, ainsi que dans des échantillons de femmes qui ont nécessité une hystérectomie immédiatement après une césarienne. Elle recueille également des données sur le poids fœtal et le volume de liquide amniotique à l'aide d'ultrasons ; et à l'avenir , elle espère évaluer la force du plancher pelvien, ce qui pourrait s'avérer pertinent pour son modèle.)

L'objectif de Myers est de générer des hypothèses sur les facteurs les plus importants dans l'évaluation du risque de chaque patient et d'aider à construire un outil qui permettra aux médecins de visualiser un large éventail de scénarios mécaniques. Finalement, pour les patients à haut risque, il peut être possible d'utiliser la modélisation mécanique pour déterminer quel type d'intervention serait également le plus approprié. Cela serait précieux puisque les approches que les médecins ont traditionnellement prescrites - y compris le repos au lit ou un point chirurgical pour maintenir le col de l'utérus fermé - n'ont pas été prouvées efficaces dans des études récentes.

Melissa Moore Sasha Isreal

Lutter contre la prééclampsie

Une autre raison majeure pour laquelle les bébés entrent dans le monde avant d'avoir atteint leur terme est une affection appelée prééclampsie, qui affecte environ 3 à 7 % des grossesses aux États-Unis. Ces femmes enceintes - dont la plupart n'ont pas d'antécédents d'hypertension - développent une hypertension artérielle sévère et une fonction rénale compromise, ce qui rend nécessaire l'accouchement précoce du bébé par césarienne. Les bébés nés de femmes atteintes de prééclampsie ont tendance à être moins nourris pendant la gestation. Ils encourent également les risques associés à la naissance prématurée elle-même, y compris la vulnérabilité aux infections et aux affections neurologiques comme la paralysie cérébrale. Melissa Moore, qui a fait son doctorat et ses travaux postdoctoraux au MIT, a exploré comment la prééclampsie survient et comment elle pourrait être traitée à l'aide de brins expérimentaux d'ARN.

L'intérêt de Moore pour la prééclampsie a commencé en 2003, lorsqu'elle était enceinte de sa fille et a elle-même développé la maladie. Elle a été hospitalisée et alitée alors qu'elle était enceinte de 28 semaines, puis admise à l'hôpital Beth Israel de Boston à 30 semaines, dans l'espoir de retarder l'accouchement le plus longtemps possible. (Même une semaine de gestation supplémentaire peut réduire les risques pour un bébé : les bébés nés à 29 ou 30 semaines ont 90 % de chances de survie, tandis que ceux nés à 31 semaines ont 95 % de chances de survie. Les bébés qui restent plus longtemps dans l'utérus sont également moins susceptibles d'avoir besoin d'un ventilateur ou d'avoir des problèmes neurologiques à long terme.) Pendant que Moore était à l'hôpital, un chercheur nommé Ananth Karumanchi l'a approchée pour lui demander s'il pouvait avoir un échantillon de son placenta après la naissance du bébé. Il venait de publier un article montrant qu'une protéine particulière, appelée Flt-1 soluble, est surexprimée dans le placenta des femmes atteintes de prééclampsie, peut-être à cause d'un problème de traitement de l'ARN. Il s'avère que Moore est un expert du traitement de l'ARN, et les deux ont discuté d'une collaboration potentielle. Rien n'en est sorti à court terme. Mais quelques années plus tard, lorsque Moore a rejoint la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts et a déménagé dans une autre ville, la fille de Karumanchi est devenue la meilleure amie de sa propre fille à l'école maternelle.

Depuis lors, Moore, Karumanchi et éventuellement un autre collaborateur, Anastasia Khvorova, ont effectué des travaux approfondis sur le Flt-1 soluble. Normalement exprimé par le placenta à la fin de la grossesse, c'est une partie importante du processus qui provoque la rupture des vaisseaux sanguins et la séparation du placenta de la paroi utérine, ce qui est nécessaire à l'accouchement. Dans la prééclampsie, cependant, le placenta produit de grandes quantités de Flt-1 soluble à un stade précoce de la grossesse. Cela signifie souvent que le fœtus ne reçoit pas suffisamment de nutriments parce que les connexions des vaisseaux sanguins sont inadéquates. Cela signifie également que des quantités excessives de Flt-1 soluble pénètrent dans la circulation de la mère, provoquant une rupture indésirable des vaisseaux sanguins dans des zones comme les reins. C'est pourquoi les femmes atteintes de prééclampsie ont une fonction rénale compromise et des protéines dans leur urine ainsi qu'une pression artérielle élevée.

Moore et ses collaborateurs ont trouvé un moyen de réduire la concentration de Flt-1 soluble dans le sang maternel, inversant certains des symptômes de la prééclampsie. Dans des modèles animaux de la maladie, ils ont injecté des siARN, ou de petits acides ribonucléiques interférents, qui peuvent réduire l'expression de protéines spécifiques, et ont montré qu'ils empêchaient le placenta de produire autant de Flt-1 soluble. Cela a entraîné une baisse de la pression artérielle maternelle. En éliminant la protéine qui rendait maman malade, dit Moore, nous pensions pouvoir atténuer ses symptômes et garder le bébé un peu plus longtemps. En décembre 2018, elle et son équipe ont publié un article dans Nature Biotechnology montrant que dans des études sur des souris, le traitement par siARN pouvait réduire la quantité de Flt-1 soluble en circulation jusqu'à 50 %. Ils ont également montré que dans des études sur des babouins, une dose du traitement pouvait non seulement réduire la quantité de protéines nocives en circulation, mais normaliser la tension artérielle de la mère et réduire considérablement la concentration de protéines dans son urine, suggérant une amélioration de la fonction rénale.

Moore s'efforce maintenant d'obtenir un financement pour les essais cliniques, ce qui a été au moins aussi difficile que la recherche elle-même. Bien que la Fondation Gates et le NIH aient financé les travaux précliniques, des sommes plus importantes sont nécessaires pour la prochaine phase des travaux, et les entreprises et les investisseurs ont tendance à se détourner des expériences scientifiques impliquant des femmes enceintes de peur d'encourir une responsabilité financière, dit-elle : C'est très frustrant. Plus de 70 000 décès maternels et 500 000 décès fœtaux dans le monde chaque année sont attribuables à la prééclampsie, et la thérapie par siARN, qui peut être administrée facilement par injection, est très prometteuse. Nous allons probablement créer une entité à but non lucratif, une organisation basée sur une mission pour y arriver, dit-elle.

Linda Griffith Sasha Isreal

L'étiologie de l'endométriose

S'il y a un message, c'est que l'étude de la biologie des femmes, y compris les facteurs qui permettent de maintenir une grossesse, est importante pour les membres de la communauté du MIT et constitue un élément crucial de notre mission.

Linda Griffith, professeure au MIT, également ardente défenseure de la recherche sur la santé des femmes, est directrice scientifique du Center for Gynepathology Research du MIT et membre du conseil consultatif de la Society for Women's Health Research. (Voir The practice activist , MIT News, septembre/octobre 2014.) Son propre laboratoire se concentre sur l'endométriose et l'adénomyose, dans lesquelles le tissu qui tapisse l'utérus, connu sous le nom de tissu endométrial, prolifère de manière inappropriée. Dans l'endométriose, elle se propage à l'extérieur de l'utérus, affectant d'autres structures telles que les trompes de Fallope ou les ovaires. Dans l'adénomyose, le tissu endométrial envahit la couche musculaire de l'utérus lui-même. Griffith elle-même a souffert pendant des années d'endométriose non diagnostiquée, ressentant des douleurs parfois débilitantes. Elle estime qu'environ 15 % des femmes souffrent d'endométriose ou d'adénomyose, ce qui peut entraîner l'infertilité chez 30 à 50 % des personnes touchées, ainsi qu'un inconfort grave, un handicap et des absences à l'école et au travail. Pour celles qui tombent enceintes, l'endométriose et l'adénomyose augmentent les risques de fausse couche, d'accouchement prématuré et d'une affection appelée placenta praevia, dans laquelle le placenta se forme sur le col de l'utérus, augmentant le risque de saignement dangereux pendant le travail et l'accouchement. Développer de meilleurs traitements pour l'endométriose et l'adénomyose améliorerait la qualité de vie des femmes et affecterait leur capacité à tomber enceinte et à rester enceinte, dit Griffith.

Dans un projet récent, Griffith s'est concentré sur un groupe de protéines appelées protéases. Dans des circonstances normales, les protéases décomposent la muqueuse endométriale de l'utérus une fois par mois, provoquant la menstruation des femmes. Dans l'endométriose et l'adénomyose, cependant, les protéines deviennent hyperactives et décomposent les parois utérines de manière inappropriée, ce qui ouvre à son tour la porte à une croissance invasive et opportuniste. Les protéases ont tendance à fonctionner en réseaux, et il peut être difficile de déterminer quelles protéines sont réellement activées et lesquelles sont simplement présentes, explique Griffith. Son laboratoire a récemment mis au point une nouvelle méthode pour analyser les cellules et déterminer quelles protéases sont actives à un moment donné. Nous avons compris comment répondre à cette question au niveau du système, dit-elle. Nous avons une recette dans laquelle nous broyons le tissu et mesurons l'activité. Griffith dit que sa technique bénéficiera non seulement aux autres chercheurs intéressés par la santé utérine, mais aussi à ceux qui cherchent à comprendre les réseaux de protéases dans le contexte d'autres maladies, comme le cancer.

Griffith développe également des organoïdes endométriaux, qui serviront de systèmes modèles pour étudier les causes de l'endométriose ainsi que des traitements potentiels. Et elle encourage les étudiants de premier cycle à affiner leur propre réflexion en ingénierie dans le contexte de la santé utérine. Un groupe d'étudiants étudie la relation entre le microbiome vaginal et le développement de l'adénomyose, par exemple. Griffith travaille également à promouvoir des recherches formelles supplémentaires au MIT sur la façon dont les chromosomes sexuels affectent les cellules et les tissus, et les implications qui en résultent pour la santé et la société. En attendant, elle est encouragée par le fait que le Media Lab prévoit There Will Be Blood, un hackathon axé sur les menstruations qui aura lieu à l'automne 2020.

S'il y a un message, dit-elle, c'est que l'étude de la biologie des femmes, y compris les facteurs qui permettent de maintenir une grossesse, est importante pour les membres de la communauté du MIT et constitue un élément crucial de notre mission.

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