La science de la boue

Katharina Ribbeck a entendu chaque flegme, crotte de nez et blague loogie dans le livre. Mais ses recherches sur le mucus révèlent qu'il s'agit d'une merveille d'ingénierie et d'une ligne de défense essentielle du système immunitaire. Par

• Anne Trafton page d'archives

19 décembre 2018

Morve. Crottes de nez. Flegme. La glu qui coule de ton nez quand tu as un rhume. Peu importe comment vous l'appelez, le mucus a une mauvaise réputation en tant que déchet désagréable, signe de maladie.

Mais malgré son facteur d'ick élevé, la substance visqueuse remplit une gamme remarquable de fonctions vitales. Après tout, il recouvre plus de 200 mètres carrés de notre corps, de la bouche au système digestif, aux voies urinaires, aux poumons, aux yeux et au col de l'utérus. Il lubrifie et hydrate, nous permet d'avaler, détermine ce que nous goûtons et sentons et filtre sélectivement les nutriments, les toxines et les cellules vivantes telles que les bactéries, les spermatozoïdes et les champignons. C'est une barrière vraiment incroyable, dit Katharina Ribbeck, professeure agrégée de génie biologique. Il nous permet d'intégrer des nutriments ; il nous protège des agents pathogènes. C'est aussi un obstacle majeur à l'acheminement des médicaments. Mais nous n'avons aucune idée de comment cela fonctionne.

Ribbeck et ses étudiants veulent changer cela. En étudiant cet hydrogel collant, elle espère trouver de nouvelles façons de diagnostiquer et de traiter les maladies humaines. Il y a beaucoup d'informations sur notre santé dans le mucus, dit-elle. Notre objectif pour les deux prochaines années est de puiser dans cette source de bioinformation sous-utilisée et de l'utiliser.

Un champion du mucus
Ribbeck n'avait pas initialement l'intention de concentrer ses recherches sur le mucus. À l'Université de Heidelberg en Allemagne, elle a étudié la biologie et la biochimie, et pour sa dernière année, elle est allée à l'Université de Californie à San Diego pour travailler sur sa thèse de diplôme en neurobiologie. Lorsqu'elle est revenue à Heidelberg pour ses études supérieures, elle a commencé à étudier la biologie du pore nucléaire, un canal qui régule la communication entre le noyau d'une cellule et le reste de la cellule.

Le mucus, dit-elle, n'a jamais été sur mon radar à l'école doctorale. Mais comme le mucus, les pores nucléaires agissent aussi comme des barrières sélectives : ils laissent passer certaines particules tout en en bloquant d'autres.

Après avoir terminé son doctorat, Ribbeck prévoyait de créer un groupe de recherche en Allemagne, poursuivant ses études sur le pore nucléaire. Mais ensuite, un ami de la Harvard Medical School lui a suggéré de passer un an à travailler dans son laboratoire. Ce sont les choses que vous ne faites pas que vous regrettez, dit-elle. J'ai donc décidé d'y aller, anticipant une année intéressante mais pas vraiment bouleversante.

Alors qu'il y passait 2007 en tant que chercheur invité, Ribbeck a entendu parler d'une bourse de Harvard qui fournirait un laboratoire, un financement de démarrage et un statut de chercheur indépendant. Le hic ? Les candidats devaient proposer de commencer un nouveau domaine d'études.

Le mucus n'était pas bien étudié à l'époque, mais il était connu pour jouer un rôle clé dans le maintien de la santé. Ribbeck a plaidé en faveur de la création d'un laboratoire de mucus et a obtenu la bourse.

Au début de son séjour à Harvard, elle s'est rendu compte que l'étude du mucus bénéficierait de l'expertise et des outils développés au Département de génie biologique du MIT - en science et ingénierie des tissus, en microfluidique, etc. Elle a rejoint la faculté en 2010 et a été titularisée en 2017.

J'ai été immédiatement impressionné par la vigoureuse étincelle de créativité exprimée par Katharina, déclare Douglas Lauffenburger, le chef du département. Le sujet de ses intérêts de recherche semblait au début plutôt particulier, mais son articulation de sa grande importance en microbiologie et en médecine, et de son objectif de le comprendre fondamentalement d'une manière qui pourrait conduire à la conception de technologies précieuses, était profondément convaincante.

Repousser l'infection
Parmi les phénomènes que Ribbeck a étudiés, il y a le fait que le mucus réussit très bien à apprivoiser les microbes normalement pathogènes. Jusqu'à récemment, les scientifiques pensaient que c'était simplement parce qu'il agissait comme une barrière mécanique, piégeant les bactéries et autres agents pathogènes. Cependant, les travaux de Ribbeck ont ​​montré que le mucus joue un rôle beaucoup plus nuancé.

Les principaux éléments constitutifs du mucus sont les mucines, de longues protéines en forme de goupillon auxquelles sont attachées de nombreuses molécules de sucre appelées glycanes. Et les mucines, a découvert Ribbeck, perturbent en fait de nombreuses fonctions clés des bactéries infectieuses. En présence de mucines, les traits qui rendent ces agents pathogènes virulents sont considérablement régulés à la baisse, dit-elle. Cela inclut la sécrétion de toxines, la capacité de bavarder entre eux et la capacité de se fixer aux surfaces cellulaires.

Avec ces pouvoirs coupés, les bactéries ne peuvent plus coloniser une surface pour former des couches visqueuses persistantes appelées biofilms, qui ont tendance à être plus nocives que les cellules ne le sont individuellement : elles peuvent causer un large éventail de problèmes de santé, notamment des caries dentaires et des ulcères, et peut s'avérer fatale pour les personnes atteintes de mucoviscidose.

Le laboratoire de Ribbeck a compris cela en purifiant le mucus d'un estomac de porc pour isoler une mucine appelée MUC5AC, qui est liée à celle trouvée dans les voies respiratoires et l'estomac humains. Les chercheurs ont ensuite créé des matrices tridimensionnelles avec et sans la mucine et inséré des bactéries infectieuses appelées P. aeruginosa à la fois. Les bactéries de la matrice sans MUC5AC se fixent à la surface de la matrice, formant des biofilms denses. Dans la matrice MUC5AC, aucun biofilm ne s'est formé. Mais lorsque les chercheurs ont supprimé un gène de la bactérie qui leur permettait de continuer à bouger, ils ont trouvé quelque chose d'intéressant : les bactéries infectieuses de la matrice MUC5AC se sont agglutinées, imitant le matériau qui s'accumule pour produire un mucus anormalement épais dans la mucoviscidose. Ce que cela signifiait, a découvert Ribbeck, c'est que si la mucine emprisonne des choses comme la poussière et d'autres particules inhalées, dans le cas des bactéries, elle fait le contraire, les gardant en mouvement afin qu'elles ne puissent pas former de biofilms. Son groupe a découvert qu'il en était de même avec d'autres types de microbes, y compris Candidose .

Les recherches de Ribbeck ont ​​également révélé que les glycanes - les molécules de sucre complexes de la mucine - sont la clé de sa capacité à déjouer les agents pathogènes. On avait supposé que leur rôle principal était de rendre les polymères de mucine rigides, et son laboratoire et d'autres avaient isolé des glycanes afin de compter combien de types distincts il y avait. Il s'avère que les mucines contiennent des centaines de glycanes différents. Mais au-delà de les compter, Ribbeck a également comparé les glycanes de la mucine dans différentes parties du corps et a commencé à enquêter sur ce qu'ils font réellement. En comparant les mucines naturelles avec des mucines dont les glycanes avaient été retirés, elle a découvert que ces sucres sont essentiels à la capacité des mucines à repousser les bactéries et à les empêcher de se fixer aux surfaces. Initialement surprise par cette découverte, elle s'est rendu compte que les glycanes du lait maternel remplissent une fonction similaire, aidant les bébés à rester en bonne santé en servant de récepteurs solubles qui distraient essentiellement les agents pathogènes ingérés, les empêchant d'adhérer là où ils pourraient provoquer une infection. D'une certaine manière, dit-elle, le mucus est comme le lait maternel pour les adultes.

Ribbeck étudie actuellement les fonctions spécifiques des centaines de glycanes qui ont évolué pour interagir avec et désactiver différents agents pathogènes de diverses manières. Elle pense que les mucines contiennent une vaste bibliothèque de différentes molécules qui sont prêtes à être vérifiées pour engager tous les microbes qui se produisent, qu'il s'agisse de virus, de bactéries, de champignons ou de parasites. Imaginez comme c'est beau, dit-elle.

Les ingénieurs s'intéressent depuis longtemps à la conception de matériaux qui imitent le mucus, en grande partie pour ses capacités de lubrification. Cependant, les traits antimicrobiens intrigants que le laboratoire de Ribbeck a découverts ont conduit de nombreux chercheurs à commencer à travailler sur des versions synthétiques des mucines pour une utilisation possible dans le traitement ou la prévention des maladies infectieuses. Certaines études préliminaires du laboratoire de Ribbeck suggèrent que les mucines peuvent traiter efficacement les plaies infectées par des bactéries résistantes aux antibiotiques traditionnels.

Un outil diagnostique
Le laboratoire de Ribbeck analyse également la façon dont l'adhérence et d'autres facteurs biophysiques les propriétés du mucus changent pendant la maladie , qui pourrait aider les chercheurs à découvrir des biomarqueurs qui pourraient être utilisés pour diagnostiquer de nombreuses maladies différentes. Ces dernières années, elle a publié des études montrant que des changements dans la glaire cervicale des femmes enceintes peuvent révéler leur risque d'accoucher trop tôt.

Plus de 10% des bébés nés dans le monde arrivent avant terme, défini comme 37 semaines de gestation, mais il n'y avait aucun moyen fiable de prédire le travail prématuré. Dans l'espoir de trouver un prédicteur utile, Ribbeck a analysé les propriétés chimiques et mécaniques de la glaire cervicale. Elle a découvert que le mucus des femmes à haut risque de travail précoce est mécaniquement plus faible, plus élastique, plus perméable et moins adhésif. Une naissance prématurée peut survenir parce que la glaire cervicale est plus susceptible d'être envahie par des microbes qui peuvent provoquer une infection.

D'autres conditions qui modifient le mucus comprennent les maladies digestives telles que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, ainsi que les maladies respiratoires. Le Saint Graal des diagnostics, dit Ribbeck, est de lier les changements dans la composition de la salive aux maladies qui affectent les surfaces muqueuses dans tout le corps.

Si vous avez une production de mucus aberrante dans la bouche, il est possible que cela soit vrai pour d'autres parties du corps, dit-elle. Ainsi, nous pourrions être en mesure de capter, à partir de la salive, des états pathologiques de surfaces muqueuses éloignées. Ce sera très excitant, car bien sûr, c'est non invasif mais informatif.

Grossologie 101
Ribbeck dit que sa recherche est un sujet d'intérêt naturel pour les enfants, dont elle profite pour les passionner pour la science. Lors des sessions d'été de Grossology offertes au Musée des sciences de Boston, elle et ses élèves enseignent aux élèves du primaire et du collège comment créer des réseaux de polymères, en utilisant le slime comme matériau de choix. Les enfants découvrent également les propriétés barrières uniques du mucus et pourquoi il est si visqueux.

L'intention ici est de vraiment présenter un domaine aux générations à venir, afin qu'elles grandissent en comprenant que le mucus n'est pas un déchet. C'est une partie intégrante de notre physiologie et un élément très important de notre santé, dit-elle.

Elle travaille également sur un livre pour enfants mettant en vedette un personnage métamorphe fait de mucus, soulignant les nombreux rôles qu'il joue dans notre corps.

Les enfants sont vraiment fascinés par le mucus, et je pense qu'une partie de cette fascination pourrait ne pas disparaître pour les adultes, dit Ribbeck. L'autre chose qui le rend intrigant pour tant de gens, y compris moi-même, est un élément de surprise lorsque vous trouvez des pièces d'ingénierie aussi exquises et élégantes dans quelque chose d'aussi commun que le mucus.

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