La quête pour savoir si les mutations de notre cerveau affectent la santé mentale

Pendant des années, les scientifiques ont essayé de trouver un gène pour des maladies comme la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer et l'autisme. Mais la véritable source pourrait résider dans un puzzle génétique beaucoup plus complexe.

Par

• Roxanne Khamsi page d'archives

25 août 2021

Tony Luong

Lorsque Mike McConnell a décidé sur quoi il voulait passer sa carrière, il avait 29 ans, inspiré pour commencer son doctorat – et sans le sou. Il avait appris de ses cours de biologie que les cellules immunitaires du corps réorganisaient constamment leur propre ADN : c'est ce qui leur permet de nous protéger en fabriquant des récepteurs de la bonne forme pour se lier aux agents pathogènes invasifs. Alors qu'il terminait une maîtrise en immunologie en Virginie à la fin des années 1990, il en était obsédé par des bières avec ses colocataires. Soudain, cette idée a fait un déclic, se souvient McConnell. Si le réarrangement des gènes aidait le système immunitaire à fonctionner, où d'autre pourrait-il se produire ? Qu'en est-il du cerveau ? Ne serait-ce pas bien si les neurones faisaient aussi quelque chose comme ça ? il pensait.

À l'époque, la plupart des scientifiques supposaient que les cellules du système nerveux normal avaient des génomes identiques. Mais McConnell a parcouru la littérature scientifique et a découvert qu'il n'était pas le seul à être sur la piste de cette question : un neuroscientifique nommé Jérold Chun à l'Université de Californie à San Diego, y travaillait déjà. Il a écrit à Chun et l'a persuadé de le laisser rejoindre son laboratoire sur la côte ouest. Il y avait juste un problème : McConnell n'avait pas les moyens d'y aller.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de septembre 2021

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Il était déjà un étudiant diplômé affamé, sans argent pour réparer sa Mustang 1966 de la marine - et en tant que premier membre de sa famille à aller à l'université, il n'avait pas accès à beaucoup de ressources. Je n'avais personne qui allait laisser tomber des frais de déménagement sur mes genoux ou quoi que ce soit de ce genre, explique-t-il. Chun lui a donné 1 000 $ pour réparer la voiture cassée et se déplacer à travers le pays afin qu'il puisse commencer à tester son hypothèse.

En utilisant des colorants spéciaux pour colorer les chromosomes des neurones d'embryons de souris et de souris adultes, McConnell espérait découvrir que les neurones avaient subi le même type de réarrangement génétique que celui observé dans les cellules immunitaires, produisant une diversité plutôt que les copies parfaites auxquelles la plupart des chercheurs s'attendaient. Au lieu de cela, cependant, il a continué à trouver des cellules cérébrales qui avaient le mauvais nombre de chromosomes.

Mike McConnell a passé sa carrière à se renseigner sur la mosaïque du cerveau : nous avons pris cette idée folle au sérieux.

NOAH WILLMAN

C'était une surprise. Lorsque les cellules se divisent, elles répliquent leur ADN pour leurs cellules filles. Parfois, des copies de gènes sont accidentellement ajoutées ou perdues, ce qui, contrairement au remaniement des chromosomes qui est bénéfique pour le système immunitaire, était considéré comme une erreur extrêmement dommageable. Cela n'avait aucun sens que les neurones puissent survivre à un changement aussi gigantesque dans leur matériel génétique. Mais McConnell a continué à trouver des neurones aberrants avec des chromosomes supplémentaires ou manquants. Enfin, il a dû reconsidérer les hypothèses scientifiques. Nous avons pris l'idée folle au sérieux, dit-il. Un boursier postdoctoral du laboratoire nommé Stevens Rehen avait une expertise dans la culture des neurones à étudier, ce qui a permis d'analyser les données.

Les expériences de l'équipe de l'UCSD, publiées en 2001, ont montré que le système nerveux central des embryons de souris en développement ne contenait pas de copies génétiques parfaites . Au lieu de cela, les chercheurs ont suggéré qu'environ un tiers des neurones de chaque embryon de souris, en moyenne, avaient perdu un chromosome ou en avaient gagné un supplémentaire. Le résultat a été ce qu'on appelle une mosaïque génétique. Alors que beaucoup de ces cellules n'ont pas survécu, certaines ont réussi à pénétrer dans le cerveau de souris adultes. McConnell, Chun et leurs coauteurs se sont demandé ce que pouvait signifier une telle mosaïque génétique. Peut-être que chez l'homme, cela pourrait être un facteur contribuant à des troubles neurologiques, voire à des maladies psychiatriques. En tout cas, c'était un premier indice que la notion conventionnelle de cellules cérébrales génétiquement identiques était erronée.

À l'époque, les scientifiques cherchant à comprendre la biologie de la maladie mentale recherchaient principalement des mutations génétiques qui s'étaient produites au moment de la conception et se reflétaient donc dans toutes les cellules d'une personne. Des indices alléchants avaient émergé qu'un seul gène pourrait être responsable de certaines conditions. En 1970, par exemple, on a découvert qu'un adolescent écossais au comportement erratique avait une région génétique brisée - et il s'est avéré que ses proches atteints de maladie mentale présentaient la même anomalie. Il a fallu trois décennies pour isoler l'erreur, que les chercheurs ont nommée DISC1 (pour disrupted-in-schizophrenia). Malgré quelque 1 000 articles de recherche publiés, la question de savoir si DISC1 - ou tout autre gène unique - est impliqué dans la schizophrénie reste très débattue . Une poignée d'autres gènes ont également été examinés comme des coupables possibles, et une étude de l'ensemble du génome humain a souligné plus de 120 lieux différents où les mutations semblaient augmenter le risque de la maladie. Mais après cette longue recherche d'un gène de la schizophrénie, aucun gène ou mutation étudié jusqu'à présent semble exercer une influence suffisamment importante pour être considéré comme une cause définitive, pas même DISC1.

En fait, les scientifiques ont eu du mal dans leur recherche de gènes spécifiques à l'origine de la plupart des troubles cérébraux, notamment l'autisme et la maladie d'Alzheimer. Contrairement aux problèmes avec certaines autres parties de notre corps, la grande majorité des présentations de troubles cérébraux ne sont pas liées à un gène identifiable, explique Chun, qui travaille maintenant au Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute à La Jolla, en Californie.

Mais l'étude de l'UCSD a suggéré une voie différente. Et si ce n'était pas un seul gène défectueux - ou même une série de gènes - qui causait toujours des problèmes cognitifs ? Et si cela pouvait être les différences génétiques entre les cellules ?

L'explication avait semblé farfelue, mais de plus en plus de chercheurs ont commencé à la prendre au sérieux. Les scientifiques savaient déjà que les 85 à 100 milliards de neurones de votre cerveau fonctionnent dans une certaine mesure de concert, mais ce qu'ils veulent savoir, c'est s'il existe un risque lorsque certaines de ces cellules chantent une mélodie génétique différente.

Abandonner le dogme

McConnell, aujourd'hui âgé de 51 ans, a passé la majeure partie de sa carrière à essayer de répondre à cette question. Il semble décontracté, au début, avec sa courte barbe de professeur, ses lunettes carrées et sa légère cadence de surfeur. Mais il y a aussi une intensité : il ressemble un peu à une version plus jeune de la star hollywoodienne Liam Neeson, avec des yeux sombres et fougueux et un front plissé. Après avoir obtenu son doctorat, McConnell a de nouveau fait ses valises et a déménagé à Boston pour commencer un poste postdoctoral à la Harvard Medical School. Mais il était agité. Il n'appréciait pas le climat plus froid et avait hâte de retourner en Californie et de revoir les données qu'il y avait trouvées sur les différences génétiques dans le cerveau. Je pensais que le mosaïcisme était la chose la plus intéressante sur laquelle je pouvais travailler, se souvient-il en balayant les pointes de ses cheveux bruns derrière ses oreilles, et un hiver à Boston m'a fait vraiment manquer San Diego.

Il a commencé à correspondre avec Rusty Gage, neuroscientifique au Salk Institute for Biological Studies de San Diego. Gage s'intéressait également à la diversité génétique, mais il était surtout connu pour s'être opposé à un autre dogme scientifique. Les gens avaient longtemps supposé que les adultes ne fabriquaient jamais de nouveaux neurones, mais Gage avait dirigé un groupe qui avait publié un article à la fin des années 1990 détaillant les preuves de cellules nouvellement nées dans une région du cerveau appelée l'hippocampe.

La publication - établissant la preuve de ce qu'on appelle la neurogenèse adulte - lui a donné la réputation d'un non-conformiste qui n'avait pas peur de se tenir derrière des idées provocatrices.

Peu de temps après que l'équipe de l'UCSD ait publié son article sur le mosaïcisme dans le cerveau, Gage avait découvert un autre phénomène qui pourrait expliquer comment la diversité génétique se produit dans le système nerveux.

On savait déjà que les cellules avaient des morceaux d'ADN appelés longs éléments nucléaires intercalés, ou LINE, qui sautaient autour du génome. Gage et ses collègues ont montré que ceux-ci pouvaient également provoquer l'émergence de mosaïques. Dans une expérience, des souris conçues pour transporter des éléments d'ADN humain connus sous le nom de LINE-1 ont ainsi développé des cellules génétiquement diverses dans leur cerveau.

Tout comme avec ses travaux sur la neurogenèse, Gage a d'abord rencontré le scepticisme. L'idée que les LINE, que beaucoup considéraient comme de l'ADN indésirable, pouvaient entraîner une diversité génétique dans les cellules cérébrales allait à l'encontre de la sagesse dominante. Nous savions que nous allions tomber sur une scierie, se souvient-il.

Mais Gage et ses collaborateurs ont continué à chercher plus de preuves. Après l'étude sur les rongeurs, lui et ses coéquipiers se sont penchés sur le cerveau humain. Quatre ans plus tard, ils ont publié une analyse d'échantillons post-mortem, qui a révélé que Les LINE-1 semblaient particulièrement actifs dans les tissus cérébraux humains .

McConnell avait correspondu avec Gage à propos de tout cela, y compris la variation chromosomique qu'il avait trouvée dans les neurones de souris alors qu'il travaillait dans le laboratoire de Chun. Au début de 2009, il avait obtenu une bourse avec Gage au Salk Institute. Là, ils ont cherché des preuves du même phénomène dans les neurones humains, et après seulement quelques années, ils l'ont trouvé.

Dans le cadre de l'expérience, parue dans Science en 2013, ils ont utilisé une nouvelle technologie appelée séquençage du génome unicellulaire. La technique pourrait isoler et lire l'ADN de individuel cellules; jusque-là, les scientifiques n'avaient pu analyser que le matériel génétique extrait d'échantillons de cellules regroupées.

En utilisant les échantillons de cortex frontal post-mortem de trois individus en bonne santé, ils ont appliqué la méthode à des dizaines de neurones et ont établi que jusqu'à 41 % des cellules avaient des copies de gènes manquantes ou supplémentaires. Cette variation était abondante, ont-ils conclu, et cela a contribué à la mosaïque de différences génétiques dans le cerveau.

Au lieu d'être génétiquement uniformes, il s'avère que notre cerveau est en proie à des changements génétiques. Nous avons dépassé l'histoire de savoir si cela se produit ou non, dit Gage. Ces événements en mosaïque se produisent. Cela me rappelle beaucoup où j'en étais avec la neurogenèse adulte. Lorsque tout le monde a finalement convenu que cela s'était produit, nous avons dû comprendre ce que cela faisait.

Élargir la recherche

Après avoir publié des données provenant de cerveaux humains, McConnell n'a pas senti qu'il voulait revenir à l'étude des souris. Alors, quand est venu le temps pour lui de créer son propre laboratoire à l'Université de Virginie, il s'est immédiatement mis à la recherche d'échantillons humains. J'ai passé les trois premières années en tant que professeur adjoint à essayer de trouver des cerveaux, se souvient-il.

Quelques années après son arrivée en Virginie, la mission de comprendre la constellation de mutations dans le cerveau a reçu un élan important. L'Institut national de la santé mentale a donné 30 millions de dollars à un consortium comprenant Gage, McConnell et d'autres afin qu'ils puissent continuer à enquêter sur le mosaïcisme somatique. (Somatique, du grec pour le corps, fait référence aux mutations qui surviennent au cours de la vie d'une personne, plutôt que dans les spermatozoïdes ou les ovules des parents de l'individu.)

Le réseau comprenait des groupes de recherche examinant les différents effets des mosaïques génétiques. Gage et McConnell faisaient partie d'un sous-ensemble axé sur le lien avec les maladies psychiatriques. Ils ont conçu un plan pour rechercher différents mécanismes de mosaïcisme en utilisant le même ensemble d'échantillons de cerveau.

Surtout, ils ont obtenu Humain échantillons. Des biopsies tissulaires de cerveaux post-mortem de personnes atteintes de schizophrénie ont été expédiées d'un dépôt à Baltimore, le Lieber Institute for Brain Development, à chacune des trois équipes.

Une partie de chacun a été envoyée au groupe de Gage en Californie pour être examinée à la recherche de LINE-1 qui auraient pu causer une variation génétique en mosaïque. Une autre partie a été envoyée à l'équipe de McConnell en Virginie pour rechercher des mosaïques génétiques causées par l'ADN supprimé ou dupliqué dans le génome.

Le tiers restant de chaque échantillon est allé à un autre laboratoire, dirigé par John Moran de l'Université du Michigan à Ann Arbor, qui cherchait à savoir si les cellules qui acquièrent de petites erreurs de séquence d'ADN très tôt dans le développement pourraient semer la formation de grandes régions cérébrales avec le même mutation.

Il existe une liste croissante de conditions cérébrales où le mosaïcisme semble vraiment avoir un rôle. Il a « atteint la preuve de l'autisme, de l'épilepsie et des troubles de la prolifération cérébrale », déclare McConnell.

En janvier dernier, un grand groupe de scientifiques, dont des membres du consortium, a publié un article dans Nature Neuroscience décrivant comment ils ont utilisé l'apprentissage automatique pour analyser les données sur les cellules cérébrales post-mortem de plusieurs personnes atteintes de schizophrénie. Les chercheurs ont suggéré que les LINE commencent à muter activement l'ADN cérébral au début du développement fœtal et ont trouvé des cas où les LINE-1 avaient bombardé au moins deux régions génétiques liées à des troubles neuropsychiatriques.

McConnell s'attend à ce que ce type de découvertes s'accélère. Il dit que les grandes améliorations du séquençage génétique au cours des dernières années permettent désormais aux scientifiques de détecter beaucoup plus rapidement les erreurs d'ADN au niveau des cellules individuelles. Il y a quelques années, il fallait deux semaines à quatre membres du laboratoire de l'équipe de McConnell pour séquencer individuellement 300 cellules cérébrales. Aujourd'hui, un membre de l'équipe travaillant seul peut effectuer un séquençage unicellulaire sur 2 000 cellules en trois jours. Cela a changé la donne, dit-il.

Mais trouver des mutations n'est pas la même chose que d'établir un lien de causalité entre elles et la maladie. La nature sporadique et variable des mutations mosaïques rend leur connexion définitive à la maladie une entreprise compliquée. Des collègues l'ont mis en garde contre la poursuite des moulins à vent dans une quête que McConnell lui-même décrit comme un peu chimérique.

Eaux inexplorées

La quête pour comprendre comment les mutations génétiques de la mosaïque pourraient influencer les maladies psychiatriques remonte bien plus loin que les travaux de scientifiques tels que McConnell. Il note qu'il y a des décennies, les gens trouvaient d'étranges anomalies chromosomiques dans les maladies psychiatriques, principalement dans les prises de sang.

Mais si vous regardez cette histoire, vous verrez que ceux qui étudient le rôle des modèles de gènes mosaïques dans la santé mentale ont eu de faux départs. L'un des premiers rapports de cas est apparu il y a des décennies : au printemps 1959, une femme de 19 ans du sud de l'Angleterre a commencé à enlever le papier des murs de sa chambre nouvellement décorée. Un mois plus tard, elle a brûlé tous ses vêtements et s'est enfuie dans la ville balnéaire de Brighton. Son comportement erratique s'est intensifié au point qu'elle a été admise dans un hôpital psychiatrique, où les médecins lui ont diagnostiqué une schizophrénie. Ils ont examiné son sang et ont recherché les 46 faisceaux de chromosomes enroulés à l'intérieur de chaque cellule. Ce qu'ils ont découvert les a surpris : environ un cinquième de ses cellules manquaient l'un des deux chromosomes X que les femmes portent normalement. Les médecins de la femme ne savaient pas si son mosaïcisme était un facteur de son trouble psychiatrique. Il y a une poignée d'autres cas de femmes qui, comme la patiente britannique, manquaient leur deuxième X dans certaines cellules et qui souffraient également de schizophrénie. Mais le lien reste pure spéculation.

Bien qu'il soit encore trop tôt pour dire comment les mutations du gène de la mosaïque dans le cerveau pourraient influencer la schizophrénie, il existe une liste croissante d'affections cérébrales où le mosaïcisme semble vraiment jouer un rôle. Par exemple, une étude pivot de 2012 par le généticien de Harvard Christopher Walsh et ses collègues a découvert des preuves que les mutations somatiques étaient à l'origine de certaines formes d'épilepsie.

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Peut-être que la plus grande quantité de données sur les mosaïques génétiques - et donc le domaine de développement le plus prometteur - provient d'études sur l'autisme. Divers groupes de recherche, dont celui de Walsh, ont trouvé des preuves que jusqu'à 5% des enfants atteints de troubles du spectre autistique ont une mutation mosaïque potentiellement dommageable. Plus récemment, en janvier, Walsh—ainsi que des membres du consortium comme Rusty Gage— publié une étude découvrir des preuves que certains types de mutations surviennent plus fréquemment chez les personnes atteintes d'autisme. Ils ont examiné des échantillons de cerveau post-mortem de 59 personnes autistes et de 15 personnes neurotypiques à des fins de comparaison, et ont découvert que ceux du premier groupe présentaient un nombre étonnamment élevé de mutations somatiques dans les régions génétiques appelées activateurs. Ces régions aident à stimuler la production de gènes, ce qui a conduit les chercheurs à supposer que les mutations en mosaïque là-bas pourraient augmenter le risque de développer l'autisme chez une personne.

Et même si on ne pense pas que les cellules cérébrales se divisent activement comme les cellules d'autres tissus, elles semblent se développer en une mosaïque génétique à mesure que nous vieillissons. En 2018, l'équipe dirigée par Walsh a analysé des neurones prélevés dans le cerveau de 15 personnes âgées de quatre mois à 82 ans, ainsi que de neuf personnes atteintes de troubles liés au vieillissement prématuré. Ils ont conclu que les modifications somatiques de l'ADN qui créent une mosaïque s'accumulent lentement mais inexorablement avec l'âge dans le cerveau humain normal . Une nouvelle étude du groupe de Walsh, toujours en cours d'examen par les pairs, suggère que si les neurones humains commencent par des centaines de mutations de ce type dans chaque génome, les mutations continuent de se développer à un rythme pouvant atteindre 25 par an à vie. Sur cette base, lui et ses coéquipiers ont calculé que les neurones des personnes âgées contiennent entre 1 500 et 2 500 mutations par cellule. Nous pensons qu'il s'agit d'une nouvelle façon clé d'envisager le vieillissement et les formes courantes de neurodégénérescence comme la maladie d'Alzheimer, dit Walsh.

Des scientifiques britanniques recherchant spécifiquement des variantes somatiques dans les gènes associés à des troubles neurodégénératifs tels que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer suggèrent que l'adulte moyen a 100 000 à 1 million cellules cérébrales avec des gènes pathologiquement mutés . L'étape suivante consiste à comprendre si et comment ces mutations exercent réellement une influence.

Cependant, identifier le lien entre les mosaïques dans le cerveau et diverses conditions médicales ne consiste pas seulement à expliquer comment ces maladies surviennent. L'un des plus grands espoirs est que cela pourrait aider à inaugurer de nouvelles approches thérapeutiques. Cela se produit déjà avec une condition, une forme d'épilepsie souvent incurable connue sous le nom de dysplasie corticale focale. Le cerveau des personnes atteintes de ce trouble a taches révélatrices de couches tissulaires désorganisées, et les patients subissent parfois une intervention chirurgicale pour retirer ces zones cérébrales dans l'espoir de réduire leurs crises.

Une étude publiée en 2018 par des chercheurs du Korea Advanced Institute of Science and Technology a révélé mutations mosaïques dans ces taches cérébrales anormales qui surstimulaient certaines voies de signalisation cellulaire. Les médicaments qui freinent cette hyperactivité, appelés inhibiteurs de mTOR, valent le coup , selon les scientifiques.

Je pense que ce sont des eaux largement inexplorées, dit Orrin Devinsky, qui dirige un essai pilote pour un médicament destiné à traiter la dysplasie corticale focale au Langone Medical Center de l'Université de New York. Il y a quelques domaines où nous avons fait de réels progrès… mais je pense qu'avec le plus grand champ, le terrain a à peine été touché.

Sur le bord

Vingt ans après ses débuts, Mike McConnell reste plus fasciné que jamais par la question de savoir comment les mutations génétiques acquises après la conception ou la naissance pourraient façonner notre comportement. Mon intérêt est vraiment devenu : qu'est-ce qui rend les valeurs aberrantes ? dit-il, avec le ton californien qu'il a ramené avec lui sur la côte Est. Qu'est-ce qui fait que deux jumeaux identiques sont des personnes totalement différentes ?

Pendant tout ce temps, beaucoup de choses ont changé. Il est marié et installé, il a remporté des prix de la part de l'Académie nationale de médecine des États-Unis, et il n'est plus un étudiant diplômé démuni. Il a récemment changé de côte à nouveau, transférant son laboratoire à l'Institut Lieber, qui abrite plus de 3 000 cerveaux, l'un des plus grands au monde. les plus grandes collections .

Et il pense que nous sommes au bord d'une percée.

Même si les liens entre les mutations et les conditions mentales ne sont pas concluants, les scientifiques dans le domaine estiment maintenant avoir amassé une mine de données pour montrer que le fait d'avoir des cellules génétiquement différentes peut certainement influencer notre santé. Le mosaïcisme somatique cérébral a atteint la preuve de l'autisme, de l'épilepsie et des troubles de la prolifération cérébrale, dit McConnell.

Les preuves, quant à elles, continuent de s'accumuler selon lesquelles de nombreuses personnes ont des cerveaux considérablement mosaïques. Une analyse de 2018 suggère qu'environ 1 personne sur 100 a différence génétique mosaïque délétère qui affecte des régions importantes du cerveau. En d'autres termes, ils ont une section de cellules cérébrales qui possèdent une mutation non observée dans les cellules environnantes. Cependant, bien qu'il existe des preuves de plus en plus solides que les modèles de gènes en mosaïque dans le cerveau contribuent à l'épilepsie et à l'autisme, il n'y a pas encore suffisamment de données pour les impliquer dans la schizophrénie.

McConnell a gardé la foi que l'étude des cerveaux humains révélera si une certaine saveur de mutations en mosaïque contribue également à cette maladie - des mutations qui pourraient indiquer de nouveaux traitements. Soit je vais avoir un moment eureka, soit c'est juste quelque chose qui se passe et il n'y a pas de lien clair avec la maladie, dit-il. Toujours optimiste, il espère réussir là où d'autres ont échoué en faisant le tri dans le flot de données génétiques qui se déversent sur les cellules cérébrales qu'il analyse. S'il y a un signal là-bas, dit-il, je pense que je vais en voir un indice dans l'année à venir.

Roxanne Khamsi est un journaliste scientifique basé à Montréal. Cette histoire a été soutenue par une subvention de reportage par le biais du Bourse de journalisme en génétique et agence humaine .

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