La promesse scintillante de la thérapie génique

À la fin des années 1960, les biologistes moléculaires avaient élaboré une explication globale du fonctionnement des gènes – leur substance, leur structure, leur réplication, leur expression, leur régulation ou leur contrôle. Ou du moins ils l'avaient fait dans les grandes lignes, pour les procaryotes, les organismes unicellulaires les plus simples (qui incluent les bactéries), et pour les virus, appelés bactériophages, qui s'en nourrissent. Les chefs de file du domaine se tournaient maintenant vers un problème bien plus difficile : tout recommencer pour les organismes supérieurs.

Ce qu'exigeait cette nouvelle génération de biologie moléculaire, et ce qui fut développé en quelques années, c'était un ensemble de méthodes pour étudier et manipuler avec précision la génétique des eucaryotes, y compris les animaux et les plantes. Avec la transcriptase inverse, qui a été découverte indépendamment par Howard Temin et David Baltimore en 1970, les gènes codés dans l'ARN pouvaient être relus dans l'ADN. Avec les travaux de Daniel Nathans et Hamilton Smith sur les enzymes de restriction, des segments d'ADN ont pu être extraits sur des sites choisis. Dans la précipitation, des laboratoires principalement de l'Université de Stanford, ont trouvé des moyens de relier du matériel génétique provenant de sources disparates. Nous pourrons combiner n'importe quoi avec n'importe quoi, m'a dit un scientifique senior à l'époque. Nous pouvons combiner le canard avec l'orange. Le but initial était d'aborder les questions les plus fondamentales de la biologie cellulaire, de découvrir exactement ce que font les gènes individuels et comment ils le font. Immédiatement, cependant, un brillant espoir s'est fait jour : que cette boîte à outils puisse être transportée du laboratoire à la clinique, pour guérir les maladies héréditaires causées par des défauts génétiques. Déjà, certains scientifiques rêvaient de thérapie génique.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de novembre 2006

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En 1970, quelque 1 500 maladies génétiquement déterminées avaient été identifiées chez l'homme. Certains apparaissent chez les bébés; d'autres font surface à la puberté ; quelques-uns n'émergent que vers la fin de la vie reproductive de la victime. Certains peuvent être contrôlés par des restrictions alimentaires, d'autres par des médicaments. Mais la plupart ne peuvent être guéris ou même palliés par la médecine conventionnelle. Bien que presque tous soient rares, certains extrêmement rares, ils étaient collectivement reconnus comme un problème médical lourd et coûteux. Beaucoup sont marqués par une déficience mentale grave. Les victimes de la maladie de Lesch-Nyhan, par exemple, souffrent d'un retard mental sévère. Ils doivent avoir les bras attachés, sinon ils se mordent les mains et les bras. Ils meurent dans l'enfance ou au début de l'âge adulte. Bien que les scientifiques aient retracé moins d'une centaine de ces maladies humaines à des déficiences génétiques spécifiques, ils ont commencé à chercher des moyens de les guérir en insérant en toute sécurité des gènes correcteurs chez les personnes qui en souffrent.

Ils essayaient encore près de deux décennies plus tard, lorsque le 29 septembre 1999, la première page du Washington Post portait le titre Teen Dies Underging Experimental Gene Therapy. Jesse Gelsinger avait 18 ans, un récent diplômé du secondaire de l'Arizona qui souffrait d'une maladie génétique potentiellement mortelle. Il était l'un des 18 patients participant à un essai à l'Université de Pennsylvanie. Des virus porteurs d'un nouveau gène avaient été injectés dans l'une des artères alimentant son foie en sang. En thérapie génique, un virus modifié est souvent utilisé comme vecteur, délivrant le gène souhaité aux cellules du patient ; dans ce cas, cependant, le virus a apparemment déclenché une série d'événements mortels.

le New York Times repris l'histoire le lendemain de sa diffusion dans le Poster . Les National Institutes of Health et la Food and Drug Administration des États-Unis ont lancé des enquêtes, qui se sont déroulées à une vitesse louable ; plus de détails sont sortis. Plus tard, le procureur général des États-Unis est intervenu. Mais avec ces premiers articles de journaux , la thérapie génique semblait morte.

Le procès auquel Gelsinger avait participé était entaché d'accusations d'excès de confiance, de précipitation, de négligence dans l'administration et de conflit d'intérêts. Pourtant, tout cela a détourné l'attention des problèmes aigus et fondamentaux de la thérapie génique elle-même - des problèmes dans la science et la technologie, des problèmes d'exploitation clinique de la technologie, des problèmes qui n'étaient en aucun cas nouveaux mais que la mort de Gelsinger a rendus évidents.

J'avais suivi les développements de la thérapie génique pendant un tiers de siècle, observant des centaines de millions de dollars y être consacrés, alors que de nouveaux espoirs se transformaient cycliquement en cendres, des prétentions dramatiques à une triste farce. En 2000, plus de 300 essais de thérapie génique avaient été enregistrés auprès des NIH, impliquant plus de 4 000 patients, selon un article publié cette année-là dans le magazine du Council for Responsible Genetics. GeneWatch . L'affaire Gelsinger fut l'échec le plus médiatisé. Il y en avait eu plein d'autres.

Il y avait deux raisons principales d'être pessimiste à propos de la thérapie génique. Comme cela avait été clair depuis le début, bien que la charge sociétale totale de maladies et de débilités causées par des défauts génétiques soit considérable, la plupart des maladies individuelles causées par des défauts monogéniques - le type qui semble le plus susceptible d'être guéri par la thérapie génique - sont rares. (L'anémie falciforme et certains autres troubles de l'hémoglobine sont parmi les quelques exceptions.) Tout le monde dans le domaine a reconnu cela. Personne ne semblait faire face aux implications. Parce que ces maladies ont des mécanismes génétiques différents et affectent différents types de tissus, chacune présente un nouvel ensemble de problèmes de recherche à résoudre presque à partir de zéro. Au fur et à mesure que les millions consumaient, il est devenu clair que même avec le succès, le coût par patient guéri continuerait d'être énorme. Et le succès s'était montré toujours scintillant et mouvant à peine hors d'atteinte, un ignis fatuus : dès le départ, pas à pas, tout le monde avait sous-estimé les vraies difficultés que présente la science.

L'histoire de la thérapie génique peut être racontée comme la recherche à plusieurs reprises frustrée de virus qui fonctionnent bien comme enveloppes pour la livraison de gènes, parallèlement à la prise de conscience de plus en plus déconcertante que bien plus que quelques gènes simples sont nécessaires pour produire avec succès les protéines souhaitées. Pour la communauté de la thérapie génique, les années avaient été un calendrier d'échecs. Nous avons totalement sous-estimé le fait que les virus pouvaient présenter autant de difficultés, m'a dit Inder Verma, un biologiste moléculaire du Salk Institute, à La Jolla, en Californie, en août 2006. Nous avons sous-estimé le fait qu'il a fallu des milliards d'années pour les virus. apprendre à vivre en nous – et nous espérions le faire dans un cycle de subventions de cinq ans ! Il a poursuivi, Vous savez, le corps est conçu pour combattre les infections virales. Cent pour cent. Heureusement pour nous ! Et ici, nous remettons des milliards de virus dans les gens et espérons que si nous avons un bon virus, le corps dira : « Ce n'est pas grave, parce que nous apportons les bonnes choses. »

La première tentative de thérapie génique chez des patients humains a commencé par une observation fortuite. En 1959, le médecin Stanfield Rogers, de l'Université du Tennessee, travaillait avec le virus du papillome de Shope, qui provoque des verrues sur la peau des lapins. Il a rapporté dans La nature que la peau de ces verrues contenait des niveaux anormalement élevés d'arginase, une enzyme qui décompose l'acide aminé arginine. Il a ensuite découvert que certains scientifiques qui avaient travaillé avec le virus de Shope, même il y a 20 ans, avaient diminué les taux sanguins d'arginine.

La possibilité que le virus ait introduit son gène de l'arginase dans les scientifiques était une curiosité, rien de plus - jusqu'en 1969, lorsque le Lancette a publié un article de Heinz-Georg Terheggen, un pédiatre à Cologne, en Allemagne, et de ses collègues. Deux petites filles avaient été amenées à Terheggen, souffrant d'un retard mental profond et d'une forme de paralysie cérébrale, a rapporté le journal britannique. Les tests ont montré qu'ils avaient des niveaux élevés d'arginine, alors que très peu de l'enzyme arginase était détectable. C'était une nouvelle maladie génétique.

Rogers s'est rendu à Terheggen pour demander instamment que lui et ses collègues soient autorisés à injecter le virus Shope aux filles, dans l'espoir de leur donner un gène fonctionnel pour l'arginase. Par précaution essentielle, ils ont essayé d'inoculer le virus dans une culture tissulaire de cellules d'une des filles. Ils ont rapporté dans le Journal de médecine expérimentale qu'ils ont trouvé une activité arginase, apparemment à partir du gène introduit par le virus. Mais dans l'essai, il n'y a eu aucune réponse, aucune réduction de l'arginine, aucune preuve d'activité de l'arginase. Après un intervalle, ils ont donné à un enfant une dose plus importante. Toujours pas de réponse. Le consensus général était que Rogers avait fait une tentative prématurée, avec une compréhension scientifique insuffisante. Ce jugement n'était pas erroné.

Au printemps 1972, Theodore Friedmann et Richard Roblin ont publié la première étude approfondie sur la possibilité de traiter les maladies génétiques par transfert de gènes. Thérapie génique pour les maladies génétiques humaines ? apparaît dans La science . Maladie par maladie et thérapie par thérapie, les chercheurs ont mis en garde contre de redoutables problèmes techniques ; beaucoup de ce qu'ils ont exposé était prémonitoire. Ils ont été les premiers à analyser les risques potentiels que la thérapie génique faisait peser sur les patients et les graves problèmes éthiques qu'elle soulevait.

Néanmoins, le document était un travail de plaidoyer. Diplômé en médecine de l'Université de Pennsylvanie, Friedmann avait passé trois ans dans les années 1960 au NIH, où, dans le laboratoire de Jay Seegmiller, il avait commencé à travailler sur la maladie de Lesch-Nyhan. Seegmiller avait découvert que la maladie est causée par l'absence de l'enzyme hypoxanthine phosphoribosyltransférase, ou HPRT, en raison d'un défaut de son gène. Friedmann espérait trouver un moyen de mettre le bon gène dans des cellules de Lesch-Nyhan en culture, peut-être en utilisant un virus. Son imagination avait été prise par la perspective d'un transfert de gènes. En effet, en tant que professeur adjoint de pédiatrie à l'Université de Californie à San Diego, au début des années 1970, il a introduit le terme de thérapie génique.

En janvier 1983, Friedmann et ses collègues ont annoncé qu'ils avaient isolé le gène normal de la HPRT. Inder Verma, avec qui Friedmann avait noué une collaboration au début des années 1980, avait un vecteur viral potentiel : en l'occurrence, un type de rétrovirus, celui d'une leucémie de souris. En août 1983, les deux chercheurs ont signalé qu'ils avaient construit le vecteur et l'ont utilisé avec succès pour introduire un gène fonctionnel pour la HPRT humaine dans des cellules de rongeurs in vitro.

Après cet aperçu initial du succès, dit Verma, nous avons très rapidement demandé : « pouvons-nous le faire in vivo ? » Ils ont commencé des expériences sur l'hémophilie chez des souris vivantes. Les anomalies génétiques à l'origine de l'hémophilie étaient connues : l'absence d'une seule protéine pouvait empêcher la coagulation du sang. En travaillant in vitro, en ajoutant le bon gène aux cellules en culture, nous pourrions produire la protéine pour toujours, dit Verma. Et c'est là qu'est venue la première surprise. Au moment où les cellules ont été remises dans les souris, elles ont instantanément cessé de fabriquer la protéine. Et c'est la première limite que nous avons reconnue : les rétrovirus ne peuvent introduire des gènes que lorsque les cellules se divisent. Verma ajoute : Nous pourrions retirer [les cellules], les faire croître in vitro, les transfuser avec le virus, les remettre en place, mais lorsque nous les replaçons, elles s'éteignent. Pourquoi? Nous n'en avons toujours aucune idée, dit-il.

Puis, en 1990, un chercheur du NIH, William French Anderson, a annoncé à la haute publicité qu'il lançait un essai de thérapie génique, traitant deux jeunes filles pour une forme d'immunodéficience combinée sévère, ou SCID. Les personnes atteintes de cette maladie manquent complètement d'un système immunitaire normal. Les cellules précurseurs de leur moelle osseuse qui devraient produire des globules blancs sont défectueuses, de sorte que les patients attrapent toutes les maladies infectieuses que les globules blancs devraient combattre. Les infections bénignes deviennent graves; les plus sérieux les tuent. Ils meurent dans la petite enfance. Anderson a déclaré que les deux filles souffraient d'une forme de SCID causée par un manque de l'enzyme adénosine désaminase (ADA). Il leur injectait des gènes correcteurs contenus dans le virus de la leucémie murine.

Anderson était un publiciste flamboyant et efficace de la thérapie génique et de lui-même. Il annonça que les deux petites filles étaient guéries. En septembre 1994, il a amené l'un d'eux à témoigner devant le Comité scientifique de la Chambre des représentants des États-Unis. Elle avait alors huit ans, vive et apparemment en bonne santé. Le président du comité l'aurait qualifiée de preuve vivante qu'un miracle s'est produit. Anderson s'est assuré qu'il était connu du public comme le père de la thérapie génique, affichant même le titre sur son site Web.

Pourtant, ses collègues scientifiques et concurrents sont devenus exaspérés, voire méprisants. En fait, le procès des deux filles avait échoué. Tout au long, les filles avaient également été traitées avec des injections d'un ADA synthétique. Et Verma et Friedmann avaient déjà montré l'incapacité du virus de la leucémie de souris à introduire des gènes in vivo. Il n'y a jamais eu de production de la protéine ADA – il n'y en a jamais eu, selon Verma. Avant même que la jeune fille ne comparaisse devant le comité de la Chambre, l'échec était connu dans toute la communauté médicale.

Étant donné que les rétrovirus présentaient des difficultés in vivo, l'attention s'est tournée vers les adénovirus, qui comprennent les virus qui causent certains types d'infections graves des voies respiratoires supérieures chez l'homme. Ils ont travaillé. Ils étaient merveilleux, dit Verma. Tout d'abord, vous pourriez fabriquer des milliards de particules virales. Deuxièmement, partout où les particules seraient introduites, les gènes importés seraient exprimés. De nombreux chercheurs sont passés aux adénovirus. Mais ils se sont avérés hautement immunogènes : ils sont difficiles à utiliser en toute sécurité car ils peuvent provoquer de fortes réactions immunitaires. Viennent ensuite les virus adéno-associés, les AAV. Parce qu'ils n'ont que deux protéines, les AAV provoquent moins le système immunitaire que les adénovirus.

À l'automne 1994, Harold Varmus, le directeur du NIH, est devenu de plus en plus sceptique quant à la qualité de la recherche en thérapie génique. Le comité consultatif sur l'ADN recombinant (RAC) de l'agence examinait tous les protocoles d'essais humains de thérapie génique financés par les NIH. La première préoccupation du comité était la sécurité. Mais alors que ses recommandations passaient sur son bureau pour approbation finale, ce qui était normalement une routine, Varmus s'est rendu compte que le comité n'évaluait pas systématiquement les mérites scientifiques des essais.

Il s'est avéré que celles d'Anderson n'étaient que la plus flagrante des nombreuses affirmations extravagantes et non étayées concernant la thérapie génique. Bien que le NIH versait 200 millions de dollars par an pour la recherche en thérapie génique, et que les grandes entreprises pharmaceutiques et les essaims de startups biotechnologiques dépensaient à nouveau autant, aucun succès avec les humains n'avait été rapporté dans aucune revue à comité de lecture. En mai 1995, Varmus a convoqué un panel dirigé par Stuart Orkin, professeur à la Harvard Medical School, et Arno Motulsky, généticien à l'Université de Washington, Seattle, pour examiner l'état de la recherche en thérapie génique et évaluer comment les fonds devraient être répartis. parmi les domaines de recherche en thérapie génique.

Orkin et Motulsky ont rendu compte en décembre de manière longue et cinglante. La promesse de la thérapie génique paraissait grande, mais ses échecs persistaient malgré l'approbation par le RAC de plus d'une centaine de protocoles. La plupart des essais cliniques étaient trop petits et de nature exploratoire pour évaluer les mérites médicaux du traitement ; ils manquaient de contrôles adéquats et d'objectifs rigoureusement énoncés. La thérapie génique, ont conclu les panélistes, avait été largement et dangereusement survendue.

Le ballon a été piqué. Le RAC avait examiné environ 15 protocoles à chacune de ses sessions régulières ; mais la réunion suivante, prévue pour mars 1996, a été annulée. Aucune proposition nécessitant un examen public n'a été soumise.

Trois ans plus tard survint la mort de Jesse Gelsinger.

Gelsinger et les 17 autres patients de l'essai à l'Université de Pennsylvanie étaient traités pour une déficience de l'enzyme ornithine transcarbamylase, que le foie utilise pour décomposer l'ammoniac, un sous-produit de la digestion des protéines, en déchets inoffensifs. Dans sa forme la plus grave, la carence tue les bébés au cours de leur première année. Gelsinger avait été maintenu en vie avec un régime strict et un régime de pilules. Lorsqu'il a entendu parler de l'essai de thérapie génique, il s'est porté volontaire.

L'essai a été mené à l'Institute for Human Gene Therapy de l'université, dirigé par James Wilson. C'était l'un des meilleurs centres de ce type dans le pays. Le gène correctif a été chargé dans un adénovirus. Les 18 patients ont été divisés en groupes qui ont reçu des doses de plus en plus importantes. Gelsinger a obtenu le plus gros – une culture de 38 000 milliards de particules virales. Il a reçu la dose le 13 septembre 1999. Le 15 septembre, ses signes vitaux étaient en chute libre. Avec l'assentiment de son père, il a été retiré de l'assistance respiratoire et il est décédé le 17 septembre.

La mort de Jesse Gelsinger a été la première directement attribuée à la thérapie génique. Une alerte a été envoyée à la centaine d'expérimentateurs utilisant des vecteurs adénoviraux. Dans la presse et dans les revues scientifiques, l'affaire a été signalée comme une catastrophe pour le domaine.

Le NIH a enquêté et convoqué une réunion publique spéciale les 8, 9 et 10 décembre. Le problème est devenu plus clair. Le protocole des essais, tel qu'approuvé quatre ans plus tôt par le RAC et la FDA, prévoyait que le vecteur adénovirus soit injecté par voie intraveineuse. La FDA avait par la suite autorisé l'injection directe du vecteur dans l'artère hépatique, qui était la méthode effectivement utilisée. Néanmoins, l'autopsie de Gelsinger a révélé que le vecteur était répandu dans sa rate, ses ganglions lymphatiques et sa moelle osseuse.

Pendant ce temps, la FDA menait sa propre enquête. Les enquêteurs ont été sévèrement condamnables. La sélection des participants aux essais avait été au mieux bâclée : Wilson et ses collègues n'ont pas été en mesure de produire la preuve que l'un des volontaires avait rempli les critères des essais. Les procédures de consentement éclairé étaient manifestement inadéquates. Les règles fédérales exigent que les avantages et les risques soient expliqués pleinement et clairement ; Paul Gelsinger, le père de Jesse, a déclaré au New York Times que la famille avait été amenée à penser que le traitement pourrait aider Jesse, bien que l'essai ait été conçu uniquement pour tester la sécurité d'un traitement développé pour les nourrissons. De plus, le formulaire de consentement ne mentionnait pas que des singes étaient morts après un traitement similaire mais plus puissant. En 1992, Wilson avait fondé une société de recherche privée, Genovo, dans laquelle il détenait des actions. La société n'avait pas investi d'argent dans cette étude particulière, mais elle a contribué à une bonne partie du budget global de l'Institute for Human Gene Therapy.

Le 21 janvier 2000, l'agence a ordonné l'arrêt temporaire de tous les essais de thérapie génique à l'institut Wilson. En 2005, Wilson s'est entendu avec le ministère américain de la Justice : il ne devait diriger aucun essai clinique réglementé par la FDA pendant cinq ans.

L'espoir de guérisons basées sur la thérapie génique, semblait-il, était pratiquement mort avec Jesse Gelsinger. Mais en février 2000, Friedmann a prononcé le discours d'ouverture lors d'une séance du lundi matin d'une réunion annuelle de l'Association américaine pour l'avancement de la science, à Washington, DC. Il a passé en revue les difficultés fondamentales de la thérapie génique, évoqué les centaines de protocoles approuvés mais non productifs jusqu'à présent. Il a rappelé à son auditoire la charge impatiente de Varmus en 1995 selon laquelle le domaine avait été largement survendu. Puis, avec un changement de ton marqué, il dit : Nous sommes au bord de l'efficacité thérapeutique.

Deux lignes de travail lui semblaient avoir le sentiment d'être correctes. Deux laboratoires américains commençaient des essais cliniques de thérapie génique pour l'hémophilie. Une bonne coagulation sanguine nécessite une cascade de réponses, contrôlées par une série de protéines. L'hémophilie A, la forme la plus courante de la maladie, est causée par un défaut du gène de l'une de ces protéines, le facteur 8; l'hémophilie B est causée par un défaut dans le gène d'un autre facteur 9. L'étude que Friedmann pensait avoir ce sens de l'exactitude est venue du travail avec l'hémophilie B par Katherine High, hématologue à l'hôpital pour enfants de Philadelphie. À Stanford, le thérapeute génique et virologue Mark Kay travaillait également avec l'hémophilie B. Kay et High avaient combiné leurs efforts. Leurs méthodes fonctionnaient avec des modèles animaux de la maladie. Ils étaient prêts à commencer des essais humains.

Mais les résultats les plus convaincants, a déclaré Friedmann, venaient tout juste d'un groupe de pédiatres à Paris. Leur chef était un homme nommé Alain Fischer, un clinicien travaillant avec de petits garçons atteints d'une forme de SCID. Comme les filles que Anderson du NIH avait traitées pour un déficit en ADA, ces enfants ne produisaient pas de lymphocytes T, les globules blancs qui combattent l'infection. Mais leur trouble était causé par un gène différent. Les enfants avaient été malades ; ils ne prospéraient pas. Ensuite, Fischer et ses collègues ont essayé la thérapie génique. Ces enfants sont maintenant, selon toutes les apparences, entièrement reconstitués immunologiquement, a déclaré Friedmann. Toutes leurs propriétés immunitaires semblent être optimisées. Il a poursuivi, Et ce qui est si impressionnant, c'est d'abord que ça vient de nulle part. Il venait du champ gauche. Les experts en troubles du système immunitaire devaient certainement connaître Alain Fischer et son groupe, a déclaré Friedmann, mais la communauté de la thérapie génique n'était pas aussi familière avec son travail. Et il est également présenté dans les réunions d'une manière très discrète et très modeste, a déclaré Friedmann. Ils disent tout de suite qu'il n'y a rien de nouveau dans la méthode - ils ont juste fait une combinaison d'un modèle de maladie fortuitement bon [with] beaucoup de rétrovirologie standard qui a été développée au cours de nombreuses années.

Fischer et une douzaine de collègues ont rapporté leur méthode et leur succès avec leurs deux premiers patients, dans Science le 28 avril 2000. Ils ont suivi avec un rapport dans le New England Journal of Medicine du 18 avril 2002.

Pendant ce temps, Mark Kay et Katherine High ont rapporté que lorsqu'ils ont injecté leur vecteur à des chiens atteints d'hémophilie B, les chiens ont eu une réponse thérapeutique. Avigen, une société de biotechnologie dont le siège est à Alameda, en Californie, a collaboré avec High et Kay pour planifier des tests cliniques sur la sécurité du traitement chez l'homme.

En novembre 2002, les scientifiques français arrêtent leurs essais. Le nombre de patients atteignait 10, mais maintenant, l'un de ces patients qui avait acquis un système immunitaire tout à fait normal avait contracté une maladie similaire à la leucémie, une prolifération incontrôlée des globules blancs qui avaient été restaurés. .

Ensuite, le numéro du 4 juin 2004 de Science a rapporté qu'Avigen s'était retiré des essais du traitement de l'hémophilie. Deux des sept patients avaient développé des taux légèrement élevés d'enzymes hépatiques.

Le 28 septembre 2005, je suis allée voir Alain Fischer à l'Hôpital Necker, un hôpital pour enfants à Paris. Il était direct et clair. Je ne suis pas un spécialiste de la thérapie génique, dit-il aussitôt. Mon véritable domaine est l'immunologie et, au sein de l'immunologie, les maladies génétiques du système immunitaire. Il travaillait avec ces maladies depuis 25 ans. Je suis médecin. Et ici, il y a une unité clinique où les enfants atteints de maladies immunologiques sont pris en charge. C'est donc de là que je pars. Quels types de maladies ? De toutes sortes, dit-il. De carences en lymphocytes T, lymphocytes B, immunité innée, il y a… Il a respiré. On ne sait pas encore exactement. Il existe au moins 140 maladies immunologiques différentes. Il a ajouté : Ils sont tous très différents.

Fischer a poursuivi : Nous n'allons pas devenir des spécialistes de la thérapie génique, c'est-à-dire essayer d'adapter la thérapie génique à différentes maladies. Ce n'est pas notre objectif. Nous sommes spécialistes de ces maladies immunologiques, et la thérapie génique est une stratégie pour essayer de traiter ces patients. Il a été attiré par la thérapie génique au début des années 1990, lorsqu'un nouveau gène a été identifié qui, muté, provoque une forme de SCID. Il avait rencontré des patients porteurs de la mutation. Nous avons compris très rapidement, en un à deux ans, la physiopathologie de la maladie, se souvient Fischer. Et on s'est rendu compte à ce moment-là que cette maladie pouvait être la meilleure candidate pour tester la thérapie génique. Le besoin d'un certain type de traitement efficace était certainement criant. Comme toutes les formes de SCID, a-t-il dit, sans traitement, celui-ci tue au cours de la première année de vie. Le seul traitement était les greffes de moelle osseuse; mais leur taux de réussite s'effondre à moins que des correspondances proches du système immunitaire ne soient trouvées, et cela n'est possible qu'environ 20% du temps.

Les types de cellules affectées par la maladie en ont également fait un bon candidat pour le traitement par thérapie génique, a déclaré Fischer. Premièrement, lorsque le gène dans lequel se produit la mutation fonctionne correctement, il code pour une protéine indispensable à la survie et à la prolifération des précurseurs des lymphocytes T. Deuxièmement, contrairement à d'autres types de cellules du système immunitaire, les lymphocytes T peuvent survivre pendant des décennies, parfois même toute une vie.

Ces deux faits signifiaient que même si les chercheurs ne pouvaient modifier génétiquement que quelques cellules précurseurs, ces cellules pourraient se développer – ou, comme le disent les scientifiques, se différencier – en un grand nombre de cellules T matures qui auraient un avantage durable pour le patient. Nous avions donc l'espoir, a déclaré Fischer, qu'une technologie très médiocre pourrait - dans ce contexte, avec cette maladie - fonctionner.

Puis vint la corvée. Nous avons fait des vecteurs, des vecteurs rétroviraux, la meilleure technologie de l'époque, bla bla bla, se souvient Fischer. Mais les tests se sont bien passés. En 1998, Fischer et ses collègues étaient prêts à demander l'approbation pour commencer des essais humains.

Le premier essai a commencé le 13 mars 1999. Et entre 99 et 2002, nous avons traité 10 patients, a déclaré Fischer. Les chercheurs ont prélevé de la moelle osseuse contenant les cellules précurseurs lymphocytaires des patients. En culture cellulaire, ils ont introduit le vecteur, un rétrovirus désactivé avec le gène correcteur. Après plusieurs jours, ils ont réinjecté les cellules dans les patients. Et dans neuf sur dix, nous avons été ravis de voir que cela fonctionnait, a-t-il déclaré.

Comme Fischer et son équipe l'avaient prévu, le nombre de cellules précurseurs traitées capables de générer des cellules T était très faible. Cependant, a-t-il dit, il suffisait de produire un nombre normal de cellules T. Au bout de quelques mois, ces enfants ont pu quitter l'hôpital et commencer à vivre normalement avec leurs parents. Et à l'exception de ceux qui ont eu la complication que je vais décrire dans un instant, ils vivent encore normalement aujourd'hui.

Après les trois premières années, trois des dix enfants traités ont développé une complication sévère, une prolifération incontrôlée de lymphocytes T. J'appellerais cela une maladie semblable à la leucémie, a déclaré Fischer. La leucémie infantile peut généralement être guérie avec des doses massives de chimiothérapie, et c'est ainsi que Fischer et ses collègues ont traité les trois patients. L'un est mort. Les deux autres enfants vont bien aujourd'hui, ainsi que les sept autres, a déclaré Fischer.

Combien tout cela a-t-il coûté ? Beaucoup! Fischer rit brusquement. Beaucoup; mais le traitement d'un enfant atteint d'une telle maladie, sans thérapie génique, coûte aussi très cher. Oui, dit-il, par patient, le coût de la recherche est énorme. Mais le coût de la thérapie elle-même n'est pas si élevé. Supposons qu'il soit commercialisé. Je suppose que le coût de la thérapie elle-même, avec le coût du vecteur - le traitement cellulaire ex vivo - ne devrait pas coûter plus de 30 000 $ à 50 000 $, quelque chose comme ça. Par patient. À peu près la même chose qu'une transplantation cardiaque? Exactement! il a dit. Au fur et à mesure qu’elle évolue vers une sorte de, je cite, une « thérapie de routine », ce n’est pas beaucoup plus élevé que de nombreuses autres thérapies.

Et ces complications ? Nous verrons quand nous aurons suffisamment de suivi pour en être sûr, a-t-il déclaré, ajoutant que si les chances d'une telle complication étaient réduites d'un facteur 10, il considérerait le rapport risque-bénéfice parfaitement acceptable. Fischer a déclaré qu'il ne savait pas encore si ses méthodes pouvaient être généralisées à d'autres types de défauts génétiques ; il ne fait aucune affirmation radicale. Son groupe s'intéresse d'abord à deux autres maladies d'immunodéficience impliquant d'autres gènes. Nous voulons donc aller pas à pas des plus simples aux plus complexes.

De la première lueur de possibilité à nos jours, Theodore Friedmann a écrit et parlé comme le plus ardent défenseur de la thérapie génique. Il a vu la médecine entrer dans une nouvelle ère, qui propose des approches thérapeutiques nouvelles et définitives qui n'étaient auparavant que l'étoffe des rêves et de la fantaisie scientifique. Il a aussi été une voix de prudence, de raison. Il a dû avertir ses collègues qu'ils devaient aborder ouvertement les difficultés de leur discipline, ses limites, ses échecs. Pourtant, il continue de s'émerveiller des possibilités sans précédent offertes par le transfert de gènes. Pour la première fois, dit-il, et on peut sentir son exultation tranquille, la médecine peut faire plus que traiter les signes et les symptômes. Il peut atteindre les causes sous-jacentes. Il peut guérir. Ça va être difficile, dit-il. Pourtant, la médecine a toujours dû travailler avec des connaissances et une technologie imparfaites.

Horace Freeland Judson est l'auteur de cinq livres, dont Le huitième jour de la création, une histoire de la biologie moléculaire publiée en 1979 et toujours sous presse.

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