La persistance de la Mémoire

Li-Huei Tsai avait quatre ans lorsqu'elle a vu pour la première fois les horreurs de la maladie d'Alzheimer. Elle vivait avec sa grand-mère dans une petite ville portuaire au nord de Taipei. Tard un matin, ils marchaient vers la maison lorsque la foudre a éclaté dans le ciel. C'était effrayant, mais ce qui a suivi était bien pire. Sa grand-mère, au début de la cinquantaine à l'époque, est devenue désorientée. Elle n'avait aucune idée d'où ils étaient, ni comment rentrer à la maison ; Tsai était trop jeune pour connaître le chemin elle-même. Ils étaient complètement perdus. C'était une expérience vraiment, vraiment effrayante, a déclaré Tsai, professeur de neurosciences Picower du MIT au département des sciences du cerveau et des sciences cognitives. Elle est décédée deux ou trois ans plus tard.

Des décennies ont passé, mais cette expérience anime toujours le scientifique de 49 ans. Au cours des dernières années, elle a découvert de nouveaux détails sur les effets dévastateurs de la maladie d'Alzheimer sur le cerveau et a démontré qu'il est possible pour les souris de récupérer des souvenirs qui semblaient avoir été perdus à jamais, une découverte qu'un contemporain a saluée comme ayant changé la donne. Parallèlement, elle a dirigé des recherches sur le développement anormal du cerveau, les troubles neuropsychiatriques comme la schizophrénie et d'autres maladies du cerveau. Ses résultats ont été publiés dans des revues de premier plan telles que Nature, Cell et Neuron.

Elle possède une connaissance et une expérience considérables dans les neurosciences, l'apprentissage et la mémoire, déclare Leonard Guarente, professeur de biologie à Novartis, qui a collaboré avec Tsai. Au-delà de cela, ses collègues citent son talent pour identifier les grandes questions urgentes en neurosciences, ainsi que pour faire venir de jeunes chercheurs talentueux et gérer leurs projets simultanément. En pourchassant ces grandes questions, elle a fait preuve d'une persévérance remarquable, mais elle n'avait pas à l'origine pour objectif de lutter contre la maladie qui a laissé sa grand-mère debout dans la rue, désorientée et impuissante. Cette quête a commencé avec la découverte d'une mystérieuse protéine au début de sa carrière.

Le laboratoire de Tsai au quatrième étage du bâtiment 46, qui abrite le Picower Institute for Learning and Memory, est un endroit très fréquenté : elle supervise la recherche d'un mélange diversifié de plus de 20 étudiants diplômés et post-doctorants. Lors d'une récente visite, des scientifiques portant des blouses de laboratoire attrapaient des assiettes pleines de gâteaux dans une salle de conférence alors que Tsai se précipitait dans son bureau baigné de soleil. Une rangée de bouteilles de champagne vides se trouvait au sommet de sa bibliothèque, vestiges des célébrations post-publication. Elle essaie de cultiver une ambiance familiale dans son labo, qu'il s'agisse d'organiser des anniversaires ou de faire sauter des bouchons de champagne. Bien sûr, gérer tous ces projets de recherche rend la vie trépidante (elle est tellement occupée qu'elle amène parfois sa fille de 11 ans à des conférences pour qu'elles puissent passer plus de temps ensemble). Elle est connue pour se rendre compte sur le chemin de l'aéroport qu'elle a oublié son passeport; quand il s'agit de tels détails administratifs, avoue-t-elle en riant, je suis une catastrophe.

Tsai a suivi un cheminement de carrière détourné jusqu'à son bureau de coin étincelant. Elle a d'abord étudié pour devenir vétérinaire et est venue à l'Université du Wisconsin-Madison de Taiwan en 1984 pour poursuivre une maîtrise dans le domaine. Mais après avoir assisté à une série de conférences données par le chercheur sur le cancer, lauréat du prix Nobel Howard Temin, elle s'est retrouvée attirée par la recherche plus fondamentale. J'ai été très inspirée par son travail et j'ai réalisé que j'aimais vraiment le travail en laboratoire, se souvient-elle. Tsai a abandonné son rêve d'enfance de devenir vétérinaire et, suivant l'exemple de Temin, s'est concentrée sur le cancer. En 1990, elle a obtenu un doctorat du Southwestern Medical Center de l'Université du Texas à Dallas.

L'année suivante, en tant que postdoctorante dans le laboratoire du spécialiste du cancer Ed Harlow au Massachusetts General Hospital Cancer Center, elle est tombée sur une étrange protéine. Tsai avait été chargé d'identifier des enzymes connues sous le nom de kinases dépendantes des cyclines, qui jouent généralement un rôle dans la division cellulaire. Sa tâche consistait à discerner leur fonction en analysant et en suivant les cellules cancéreuses au fur et à mesure qu'elles se multipliaient dans des boîtes de Pétri. Mais l'une des molécules, CDK5, ne se comportait pas comme les autres : elle ne semblait pas faire grand-chose. Je suis devenue très intriguée par cette kinase en particulier, simplement parce que ce n'était pas tout à fait facile à travailler, se souvient-elle. C'était très particulier.

La molécule n'était pas pertinente pour sa mission, car elle ne jouait aucun rôle dans la division cellulaire - il aurait donc été facile de l'oublier et de passer à autre chose. Mais pas pour Tsai. Je ne voulais pas simplement abandonner et dire: 'Oh, cette chose, ça n'a pas d'importance', dit-elle. J'ai décidé de lui donner un dernier coup.

Comme CDK5 était dormant dans les cellules cancéreuses, Tsai a changé de milieu. Elle a rassemblé une variété d'échantillons de tissus et d'organes, vérifiant à nouveau si CDK5 pourrait être actif. Dans la plupart, il n'a rien fait. Pourtant, il était actif dans le cerveau. C'était en fait la première fois que j'examinais sérieusement le cerveau et commençais à découvrir toutes ces choses fascinantes sur le cerveau, dit-elle. Ses jours en tant que chercheuse sur le cancer touchaient à sa fin. CDK5 la menait vers une nouvelle vocation.

Tout en racontant sa découverte de CDK5, Tsai rit et dit que j'ai été extrêmement chanceuse. Mais le torrent d'articles qui a suivi cette seule découverte avait plus à voir avec la pure détermination.

Tout d'abord, elle a découvert que la protéine n'agit pas seule. Pour devenir active, CDK5 doit se lier à une protéine qu'elle a appelée p35, qui n'est active que dans le cerveau. Pour savoir ce que ce combo mijotait, Tsai, alors au département de pathologie de la Harvard Medical School, a modifié génétiquement des souris pour qu'elles ne puissent pas exprimer p35. Elle et ses collègues ont arrêté le gène qui a produit p35, arrêtant également l'activité de CDK5. Chez ces souris, dit-elle, nous avons trouvé un défaut extrêmement intrigant dans le développement du cerveau. Les animaux étaient sujets aux crises et, dans certaines parties de leur cerveau, leurs neurones étaient disposés différemment de ceux des souris saines. Sans p35 et l'activité associée de CDK5, leur cerveau ne s'est tout simplement pas développé correctement.

Pourtant, elle a vite appris que CDK5 n'était pas purement bienveillant. Alors que son groupe continuait à l'étudier, ils ont remarqué une version étrange et tronquée de ce partenaire, p35. Cette molécule, surnommée p25, n'arrêtait pas d'apparaître dans des cerveaux malades ou endommagés de souris et dans des échantillons de tissus de patients décédés de la maladie d'Alzheimer. Nous avons découvert que cette protéine particulière était davantage associée à des conditions neurotoxiques, dit-elle.

Le p25 a également entraîné l'activité de CDK5, de sorte que Tsai a développé un groupe de souris qui ont surexprimé la nouvelle molécule lorsque l'antibiotique doxycycline a été retiré de leur alimentation. Cela lui a permis de relancer l'activité de CDK5 au lieu de l'arrêter. Et lorsqu'elle l'a fait, les souris ont développé des effets semblables à ceux de la maladie d'Alzheimer en quelques semaines seulement. L'apprentissage et la cognition ont souffert, les neurones sont morts en grand nombre et les fibres bêta-amyloïdes enchevêtrées que l'on trouve généralement dans les tissus des patients décédés de la maladie d'Alzheimer se sont également retrouvées dans leur cerveau. Bien que Tsai ait déjà montré que CDK5 est essentiel au bon développement et au bon fonctionnement du cerveau, l'expérience a prouvé qu'une trop grande quantité de protéine peut être gravement préjudiciable. Lorsque ce [p25] est produit, dit-elle, cela conduit CDK5 du côté obscur. Cela le rend toxique pour les cellules.

Après avoir mis en lumière les mécanismes à l'origine de la progression de la maladie d'Alzheimer, Tsai, venue au MIT en 2006, a voulu comprendre comment combattre voire inverser certains symptômes. Elle et le postdoctorant Andre Fischer, maintenant à l'Institut européen de neurosciences de Göttingen, en Allemagne, connaissaient des preuves issues d'autres études selon lesquelles l'exercice physique et l'enrichissement de l'environnement, tels que l'ajout de compagnons et de jouets, augmentent la fonction cérébrale chez la souris. Ils ont donc décidé de tester ce qui se passerait s'ils essayaient cette technique avec leurs souris Alzheimer.

Dans une expérience, ils ont entraîné des souris à trouver et à se souvenir d'une plate-forme immergée dans une mare trouble. Ensuite, ils ont induit des effets semblables à ceux de la maladie d'Alzheimer. Les souris ont nagé sans but, incapables de localiser l'endroit. Mais lorsque les chercheurs ont déplacé les souris dans un environnement plus stimulant, puis les ont remises dans la piscine, les rongeurs ont directement frappé la plate-forme. Ces souvenirs prétendument perdus étaient revenus.

Pourquoi cela a fonctionné était un mystère, mais Tsai pensait que l'enrichissement de l'environnement pourrait avoir affecté les gènes associés à l'apprentissage et à la mémoire. Elle connaissait également un ensemble d'enzymes appelées histone désacétylases, ou HDAC, censées supprimer l'activité de certains gènes liés à la cognition. Espérant imiter les effets de l'enrichissement de l'environnement, Tsai et Fischer ont répété l'expérience de natation, cette fois en injectant à des souris des médicaments appelés inhibiteurs de HDAC, qui ont bloqué ces enzymes. Ils ont rapporté dans un article de 2007 de Nature que les médicaments amélioraient les performances cognitives chez les souris semblables à la maladie d'Alzheimer, leur permettant de se rappeler l'emplacement de la plate-forme.

Les résultats impliquent que la restauration de souvenirs apparemment perdus pourrait également être possible chez les personnes. Même chez les patients qui semblent perdre la mémoire, nous ne pensons pas que la mémoire soit vraiment effacée, dit-elle. Tsai soupçonne que la mort massive des neurones endommage les circuits du cerveau, le câblage qui relie différentes régions. Plutôt que de favoriser la croissance des neurones, dit-elle, le nouvel environnement et les inhibiteurs de HDAC renforcent les synapses et les dendrites, renforçant les connexions entre les régions. En d'autres termes, ils réparent les circuits.

Bien qu'elle dirige toujours des projets sur le développement du cerveau, ainsi que sur les neurosciences de la schizophrénie et d'autres troubles, ses travaux en cours sur les inhibiteurs d'HDAC la rendent particulièrement enthousiaste, car ils suggèrent une toute nouvelle façon de lutter contre la maladie d'Alzheimer. Ce document de 2007 a juste fait allusion aux possibilités. Nous avons maintenant des observations très excitantes d'un HDAC particulier qui est responsable d'une régulation négative de l'apprentissage et de la mémoire, dit-elle. Cibler cette enzyme, explique-t-elle, pourrait recâbler les circuits cassés et améliorer la cognition chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Nous avons beaucoup d'espoir, dit-elle. Nous pourrions avoir quelque chose dans les prochaines années qui pourrait être suffisamment sûr et bénéfique pour être transmis aux humains. La recherche fondamentale peut rester son premier amour, ajoute-t-elle. Mais si mon travail peut faire quelque chose pour la communauté ou la société, je serais tellement heureux.

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