La nouvelle boîte à outils de la médecine

Au deuxième étage d'un immeuble dans l'un des nombreux parcs d'affaires du sud de San Francisco, une nouvelle société de biotechnologie s'est installée. Les murs arborent une nouvelle couche de peinture blanche et les dessus de banc sont brillants et nus. Les sols carrelés sont toujours brillants et une nouvelle machine de tri de cellules coûteuse se trouve, intacte, sur le quai de chargement en bas.

Le nouvel habitant du bâtiment, iZumi Bio, poursuit une technologie aussi nouvelle et pleine de promesses que le laboratoire lui-même, une technologie qui évolue plus rapidement que l'entreprise ne peut remplir son espace vide. Il s'articule autour des cellules souches pluripotentes induites (iPS) : des cellules adultes génétiquement reprogrammées pour agir comme des cellules souches embryonnaires, qui peuvent se transformer en à peu près n'importe quel type de cellule dans le corps humain.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de juillet 2009

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Les scientifiques parlent de la promesse médicale des cellules souches depuis plus d'une décennie, avant même que les cellules souches embryonnaires humaines ne soient isolées avec succès en 1998. L'essentiel de l'attention du public s'est concentré sur leur pouvoir de régénération : puisque les cellules souches peuvent se renouveler et se différencier en types de cellules spécialisées, elles pourraient potentiellement être utilisées pour construire des organes de remplacement, guérir des lésions de la moelle épinière ou réparer des tissus cérébraux endommagés. Mais le monde de la recherche a également poursuivi un autre objectif, encore plus vaste : utiliser les cellules de patients atteints de diverses maladies pour dériver des cellules souches pluripotentes, qui peuvent donner naissance non seulement aux cellules spécialisées dans un organe ou un tissu particulier, mais à pratiquement n'importe quelle cellule. taper. Ces cellules pourraient être utilisées pour créer des modèles de maladie en laboratoire. Par exemple, une cellule d'un patient atteint de la maladie de Parkinson pourrait être transformée en neurone, qui présenterait les changements moléculaires progressifs à l'œuvre dans la maladie neurodégénérative. Ce type d'outil pourrait capturer les détails des maladies humaines avec une précision sans précédent, et il pourrait révolutionner la façon dont les chercheurs recherchent de nouveaux traitements.

L'étude des maladies humaines en laboratoire est une tâche extrêmement difficile. Il est difficile d'obtenir du tissu cérébral d'un patient vivant atteint de la maladie d'Alzheimer, par exemple, et impossible d'étudier comment ce tissu change au fur et à mesure que la maladie progresse. Les modèles animaux ne peuvent offrir que des approximations approximatives d'une maladie humaine, capturant au mieux quelques-uns de ses symptômes ou de ses causes. Mais les cellules iPS pourraient donner une image beaucoup plus complète. Parce que chaque lignée cellulaire provient d'un patient humain, les cellules reflètent l'éventail complexe de facteurs qui ont conduit à la maladie du patient : les mutations génétiques, les effets de l'histoire environnementale. Et parce que ces cellules peuvent être poussées à se développer en une variété de types de tissus, les scientifiques peuvent observer la maladie se développer dans une boîte de Pétri. Ils peuvent observer, par exemple, les changements moléculaires subtils qui se produisent dans les neurones d'un patient atteint de la maladie d'Alzheimer bien avant que les signes révélateurs de la maladie, tels que les plaques amyloïdes, ne soient visibles dans le cerveau. C'est la différence entre essayer de reconstituer les détails d'un accident d'avion à partir de photos de l'épave et regarder une vidéo de l'accident sous tous les angles, avec la possibilité de s'arrêter, de zoomer et de revenir en arrière à volonté.

Les deux dernières années n'ont été rien de moins qu'une révolution, déclare John Dimos, scientifique senior chez iZumi. Ces cellules n'existaient pas vraiment il y a deux ans. Il s'agit d'une toute nouvelle technologie, et elle ouvre le potentiel d'une toute nouvelle science. La société prévoit de tirer parti de ce potentiel en développant une banque de cellules iPS à partir de patients atteints de diverses maladies et en utilisant les cellules pour cribler des candidats pour le développement de médicaments.

Des milliers d'autres laboratoires sautent sur l'occasion d'utiliser également des cellules iPS, que ce soit pour créer de nouveaux modèles de maladies, pour étudier le développement de tissus ou même pour découvrir comment créer des tissus pour la transplantation. Les biologistes disent que le champ est chargé d'une sorte d'énergie inconnue depuis peu de temps après la découverte de la structure de l'ADN. Il s'agit d'un phénomène vraiment rare dans la communauté de la recherche biologique, explique Sheng Ding, chimiste au Scripps Research Institute de La Jolla, en Californie. C'est une sensation, vraiment. Tout le monde, plus ou moins, travaille sur l'utilisation de la technologie des cellules iPS pour son intérêt de recherche spécifique.

Cellules souches 2.0
Les scientifiques cherchent des moyens de reprogrammer directement les cellules adultes depuis des décennies. Cette chasse a été poussée par la volonté de développer une alternative aux cellules souches embryonnaires humaines, qui posent des problèmes à la fois techniques et éthiques. Les cellules sont généralement dérivées d'embryons âgés de quatre ou cinq jours qui seraient autrement rejetés des cliniques de fécondation in vitro (bien que parfois des embryons aient été créés expressément à des fins de recherche). L'utilisation de cette technique pour créer une lignée cellulaire robuste est délicate et très inefficace. Non seulement les embryons eux-mêmes sont difficiles à obtenir, mais les cellules sont délicates et difficiles à cultiver.

Une autre technique, le clonage thérapeutique humain, est encore plus controversée et représente un défi à la fois technique et pratique. Les scientifiques transfèrent le noyau d'une cellule adulte dans la coquille évidée d'un ovule non fécondé, qui peut ensuite se développer en un embryon, produisant des cellules souches qui sont des clones génétiques des cellules adultes. Mais le manque d'œufs humains pour la recherche s'est avéré être un énorme obstacle, et les scientifiques n'ont pas encore généré de lignées cellulaires humaines clonées.

Mais il y a trois ans, Shinya Yamanaka, de l'Université de Kyoto au Japon, a découvert comment ramener des cellules de souris adultes à un état semblable à celui d'un embryon dans un processus qui n'a jamais impliqué un embryon réel. Il a découvert que l'utilisation d'un virus pour transmettre les gènes de seulement quatre protéines spécifiques au noyau d'une cellule adulte pourrait lui donner la capacité de se différencier en une grande variété de types cellulaires, tout comme les cellules souches dérivées d'embryons. Ces protéines, que l'on trouve généralement dans les embryons en développement, semblent activer et désactiver d'autres gènes selon un schéma caractéristique des cellules embryonnaires plutôt que des cellules adultes. Un an après la découverte de Yamanaka, son groupe et deux autres ont rapporté qu'ils pouvaient amener les cellules humaines à faire la même chose.

En tant que médecin et investisseur en capital-risque suivant de près la recherche sur les cellules souches, Beth Seidenberg a vu le potentiel presque immédiatement. Seidenberg, partenaire de Kleiner Perkins Caufield and Byers, s'est associé à une autre société de capital-risque, Highland Capital Partners, pour fonder iZumi en 2007, finançant la société avec 20 millions de dollars. Après 20 ans dans la recherche pharmaceutique, Seidenberg a eu beaucoup de temps pour réfléchir à ce que l'industrie fait bien et où elle va mal. Elle dit que je suis devenue vraiment intriguée par l'idée de commencer par un patient qui avait une maladie et de travailler à rebours, ce qui est exactement le contraire de la façon dont nous poursuivons de nouvelles thérapies pour le traitement de la maladie aujourd'hui.

Pour illustrer le rôle que les cellules iPS pourraient jouer dans la découverte de médicaments, John Dimos évoque la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative qu'il étudie depuis des années. Environ 2 % de tous les cas ont une cause génétique connue : une mutation dans un gène appelé SOD1. Presque tous les travaux sur les modèles animaux se sont concentrés sur cette forme rare de la maladie, car les chercheurs savent comment utiliser le gène pour la déclencher chez la souris. Avec la nouvelle technologie, cependant, les scientifiques peuvent utiliser une biopsie cutanée pour générer des cellules souches pluripotentes à partir de n'importe quel patient atteint de SLA. La génétique et d'autres facteurs possibles sous-jacents à la maladie sont capturés dans les cellules, même si personne ne sait explicitement quels sont ces facteurs. Il en va de même pour la maladie d'Alzheimer, le diabète, l'autisme, les maladies cardiaques et une myriade d'autres affections dont les origines complexes se sont avérées difficiles à identifier.

En post-doctorat à Harvard, Dimos a construit un modèle cellulaire de la SLA, permettant pour la première fois d'étudier une maladie neurodégénérative en dehors d'un animal. Lui et ses collègues ont collecté des cellules cutanées d'une femme de 82 ans atteinte de SLA, les ont reprogrammées en cellules iPS et ont ordonné aux cellules de se différencier en motoneurones génétiquement identiques aux cellules défectueuses du donneur. C'était le premier article à montrer que vous pouvez utiliser une cellule souche pour voir la pathologie d'une maladie dans une boîte de Pétri, explique Douglas Melton, codirecteur du Harvard Stem Cell Institute. Cela signifie que vous pouvez désormais étudier les maladies dans les boîtes de Pétri et non chez les humains. C'est énorme.

Parce qu'elles sont dérivées de patients humains avec des antécédents médicaux documentés, les cellules iPS sont accompagnées de tonnes d'informations auparavant inaccessibles. Vous pouvez voir à partir de leurs antécédents médicaux la progression de la maladie, comment ils ont réagi aux différents médicaments, quels symptômes ils ont ressentis et quand, dit Dimos. Certains médicaments peuvent être plus ou moins efficaces selon la constitution génétique du patient ; certaines personnes, par exemple, réagissent bien au taxol, un médicament contre le cancer du sein, tandis que d'autres peuvent n'avoir aucune réponse du tout. Si les scientifiques savaient que des médicaments spécifiques fonctionnaient pour certaines personnes ou, au contraire, les faisaient souffrir d'effets secondaires graves, ils pourraient utiliser leurs cellules pour essayer de comprendre pourquoi et utiliser ces informations pour développer de meilleures thérapies.

Jusqu'à présent, les scientifiques du Harvard Stem Cell Institute et leurs collègues ont utilisé la technologie des cellules iPS pour créer plus de 20 lignées de cellules souches spécifiques à une maladie, conçues pour les aider à étudier des maladies telles que la maladie de Parkinson et le diabète de type 1. Alors que le domaine en est encore à ses débuts, les chercheurs ont commencé à voir des preuves qu'ils peuvent reproduire certains aspects de la maladie humaine dans un plat.

Le premier objectif d'iZumi est d'établir sa propre banque de cellules reprogrammées. Pour commencer, la banque sera approvisionnée en cellules dérivées de patients atteints de diverses maladies neurodégénératives – SLA, amyotrophie spinale et maladie de Parkinson – ainsi que d'un trouble cardiovasculaire connu sous le nom de maladie calcifiante de la valve aortique, qu'ils étudient en collaboration avec des collaborateurs de l'Institut Gladstone de l'Université de Californie à San Francisco. En créant des systèmes complexes de cellules qui incorporent les différents types de cellules affectées dans chaque maladie, tels que les motoneurones et les cellules musculaires squelettiques, ils peuvent observer avec précision comment la SLA et les autres affections se développent.

La société souhaite développer des médicaments, en se concentrant sur des thérapies pour les maladies neurodégénératives. Il travaillera également avec d'autres sociétés pharmaceutiques pour trouver des traitements pour d'autres maladies. Nous pensons que nous aurons nos propres traitements exclusifs en développement au cours de la cinquième année, d'ici 2012, a déclaré le PDG John Walker.

Une route cahoteuse
Si les scientifiques des cellules iPS ont appris quelque chose de la saga de la recherche sur les cellules souches embryonnaires, c'est que le potentiel ne se traduit pas toujours en profit ou en succès : malgré la vaste promesse des cellules souches embryonnaires, la construction d'un modèle commercial autour de leur utilisation thérapeutique a été un défi. Une partie du blâme peut être imputée au président George W. Bush. En 2001, citant des objections éthiques au processus utilisé pour obtenir les cellules, qui détruit un embryon vieux de plusieurs jours, il a limité le financement fédéral de la recherche pour la technologie à un petit nombre de lignées de cellules souches déjà existantes. La controverse, le manque d'investissement fédéral et une certaine incertitude entourant la science elle-même ont rendu certains chercheurs réticents à étudier les cellules souches embryonnaires, et de nombreux investisseurs en capital-risque hésitaient à soutenir les efforts visant à les commercialiser.

Barack Obama a ordonné la suppression des limites du financement fédéral au début de sa présidence, mais les politiques de son prédécesseur ont probablement reculé de plusieurs années. Et les cellules souches embryonnaires sont si capricieuses et imprévisibles que le développement de traitements basés sur elles a été difficile, même en dehors des obstacles au financement. Ce n'est que cette année, plus d'une décennie après que les cellules souches embryonnaires humaines ont été isolées pour la première fois, qu'elles feront enfin l'objet d'essais cliniques. La première thérapie, un traitement pour les lésions aiguës de la moelle épinière développé par la startup de biotechnologie Geron, devrait être testée plus tard cette année.

C'est une sorte de scénario de «bonnes et mauvaises nouvelles», déclare Daniel Omstead, PDG de Hambrecht et de Quist Capital Management. Chaque trimestre ou chaque année, vous voyez de nouveaux développements qui vous rendent très enthousiasmé par l'avenir, mais plus circonspect quant à… être capable de gagner de l'argent à court terme pour investir dans une technologie qui guérira la maladie. Il ne sait pas encore si la technologie des cellules iPS s'avérera être la spécialité du domaine des cellules souches, et ses collègues investisseurs en capital-risque ne le sont pas non plus. Je pense que de nombreuses entreprises sortiront du domaine des cellules souches, mais je ne sais pas si elles se concentreront nécessairement sur les cellules iPS, déclare Amir Nashat de Polaris Venture Partners, qui a financé une entreprise en partie basée sur la technologie ( voir tableau ci-dessus ).

Les cellules souches pourraient être plus faciles à commercialiser en tant qu'outils pour le développement de médicaments, un domaine dans lequel la nouvelle technologie semble particulièrement prometteuse. Mais les cellules iPS recèlent encore de nombreuses inconnues : elles ne sont pas aussi bien étudiées que les cellules souches embryonnaires, et il n'existe pas encore de norme permettant de les mesurer. C'est l'une des raisons pour lesquelles personne n'est encore disposé à prétendre que les cellules iPS rendront les cellules souches embryonnaires obsolètes ; en effet, l'incohérence des cellules iPS est l'un des plus gros problèmes de recherche en ce moment. Les chercheurs ne comprennent pas très bien pourquoi, mais même les cellules d'un même lot peuvent se comporter très différemment. Certains sont faciles à transformer en d'autres tissus ; certains sont têtus. Et le répertoire en croissance rapide de méthodes de fabrication de cellules iPS ajoute à la variabilité.

Il y a seulement un an, les chercheurs ont dû utiliser un virus pour insérer les quatre protéines nécessaires pour transformer une cellule adulte en une cellule iPS. Le virus a également inséré de petits morceaux de lui-même dans le génome de la cellule, une invasion qui non seulement empêche l'utilisation thérapeutique, mais rend les études de laboratoire beaucoup moins fiables. Les méthodes plus récentes utilisent des protéines ou des produits chimiques, tandis que certaines techniques utilisent encore des virus. Avant de pouvoir utiliser les cellules générées de toutes ces différentes manières, les scientifiques doivent étudier et documenter leurs caractéristiques. Nous venons de terminer la caractérisation initiale d'un groupe de 12 lignées que nous avons réalisées. Et puis on en a fait d'autres, raconte Jeanne Loring, directrice du Centre de médecine régénérative de Scripps. Nous souffrons donc de la même chose que tout le monde. En d'autres termes : Oh mon Dieu, nous avons plus de lignes que nous ne savons quoi en faire.

Mais Melton de Harvard, pour sa part, pense que ces problèmes ne sont que temporaires. Tout cela peut être résolu à court terme - dans l'année à venir, dit-il. Après cela, l'astuce consistera à déterminer comment inciter les cellules à se différencier de la manière souhaitée. Il existe plus de 200 types différents de cellules dans le corps, et bien que les cellules iPS aient la potentiel se transformer en l'un d'entre eux, les amener à le faire est une autre histoire. Comment dire à une cellule de devenir une cellule bêta pancréatique ? Comment lui dire de devenir une cellule basale à quatre grains ou un motoneurone ? il dit. Les scientifiques ont déjà compris comment fabriquer des neurones et des cellules sanguines, pour n'en nommer que quelques-uns. Mais ils ne peuvent pas encore fabriquer efficacement des types aussi importants que les cellules bêta pancréatiques, les producteurs d'insuline qui sont détruits dans le diabète. Pourtant, dit Melton, nous nous rapprochons.

Bien que cela semble loin, les scientifiques maintiennent toujours la possibilité que la technologie des cellules iPS puisse un jour être utilisée pour le traitement. La valeur à court terme des cellules iPS réside dans la modélisation de la maladie, l'identification des voies, le dépistage et le développement de médicaments, explique George Daley, biologiste des cellules souches à l'Université Harvard et au Children's Hospital de Boston. Mais je ne perds pas espoir que nous générerons des cellules qui auront une pertinence thérapeutique.

Pour l'instant, cependant, iZumi et d'autres sociétés se concentrent fortement sur ce qu'ils pensent être l'utilisation la plus immédiate des cellules iPS : comme outils pour comprendre certaines de nos maladies les plus dévastatrices et trouver de meilleurs moyens de les traiter. La nouvelle technologie, espèrent-ils, changera fondamentalement l'approche répétitive et variée du développement de médicaments qui a entravé les progrès pharmaceutiques ces dernières années. Les découvertes qu'elle rend possibles pourraient un jour transformer la médecine en quelque chose que nous commençons à peine à imaginer.

Lauren Gravitz est une rédactrice indépendante basée à Los Angeles, en Californie.

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