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La mort d'un patient ne ralentira pas la recherche sur les cellules immunitaires prêtes à l'emploi pour traiter le cancer
L'approche pourrait traiter les patients dans le besoin plus rapidement à un prix inférieur, mais des questions demeurent quant à la sécurité. 8 septembre 2017
Image reproduite avec l'aimable autorisation de Cellectis
Une thérapie révolutionnaire qui utilise des cellules immunitaires génétiquement modifiées pour traiter un type souvent mortel de cancer du sang infantile a franchi une étape importante en août lorsque la Food and Drug Administration des États-Unis l'a approuvée. Le traitement hautement personnalisé, appelé thérapie CAR-T, utilise les propres cellules immunitaires du patient et prend environ trois semaines pour être fabriqué, deux facteurs qui expliquent son prix de 475 000 $.
Des thérapies similaires sont en préparation, mais le coût et le temps nécessaires pour fabriquer chaque dose pourraient mettre ces traitements vitaux hors de portée des patients qui en ont désespérément besoin. Pour résoudre ces problèmes, des laboratoires universitaires et commerciaux travaillent déjà sur une nouvelle approche, qui utilise des cellules immunitaires d'un donneur sain au lieu du patient. L'idée est que ces traitements pourraient être fabriqués en vrac et être facilement disponibles chaque fois qu'un patient en a besoin. Et un échantillon de donneur pourrait hypothétiquement produire une douzaine, voire des centaines, de doses.
C'est un concept très attrayant, déclare Bruce Levine, professeur de thérapie génique du cancer à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie, qui a contribué au développement des cellules CAR-T. De toute évidence, il y a des patients dans le besoin dont nous ne pouvons pas générer des cellules adéquates.
Surnommées cellules immunitaires prêtes à l'emploi, ces thérapies ont leurs propres problèmes. La FDA a interrompu cette semaine deux essais cliniques d'une thérapie prête à l'emploi développée par la société française de biotechnologie Cellectis après le décès d'un patient de 78 ans. L'entreprise enquête toujours sur le décès et le PDG André Choulika dit qu'il n'est pas découragé par le revers. Mais la tragédie souligne que ces thérapies ne sont pas encore prêtes pour les heures de grande écoute, malgré leurs avantages potentiels par rapport aux thérapies CAR-T personnalisées.
Les thérapies CAR-T personnalisées, comme celle commercialisée par Novartis et approuvée par la FDA, sont fabriquées à partir des propres cellules T du patient, un type de cellule immunitaire. Les lymphocytes T du patient sont prélevés et génétiquement modifiés pour contenir un nouveau gène qui code pour une protéine, connue sous le nom de récepteur antigénique chimérique, ou CAR. Cette protéine dit aux cellules T d'un patient de rechercher et de tuer les cellules cancéreuses qui ont un marqueur spécifique à leur surface. Les cellules modifiées sont ensuite réinjectées dans le patient (voir 10 Breakthrough Technologies 2016 : Immune Engineering).
La thérapie repose sur le fait que le patient a déjà suffisamment de cellules immunitaires pour travailler, mais ce n'est pas le cas pour tous les patients atteints de cancer. Un traitement antérieur par chimiothérapie peut épuiser ces cellules. Certaines cellules de patients peuvent ne pas être suffisamment saines pour la procédure, et les nourrissons n'ont pas encore suffisamment de cellules immunitaires dans leur corps.
Même lorsque les scientifiques sont capables d'extraire suffisamment de cellules des patients, le processus de fabrication ne fonctionne pas toujours. Le temps d'attente de plusieurs semaines signifie également que les patients atteints de cancers à évolution rapide peuvent mourir avant d'avoir pu être traités. Dans deux des essais cliniques de Novartis pour son médicament approuvé Kymriah, un total de 123 patients ont été inscrits, mais 10 patients sont décédés avant de recevoir le traitement, selon les données présentées par la société lors d'une réunion de la FDA en juillet. Pour neuf autres patients, les scientifiques n'ont pas été en mesure de fabriquer la thérapie.
Isaac Ciechanover, PDG et président d'Atara Biotherapeutics, qui développe des thérapies cellulaires immunitaires prêtes à l'emploi pour le cancer, affirme que le fait d'avoir des cellules à portée de main est un avantage pour les patients très malades. Vous ne savez pas quel type de patient va franchir la porte, dit-il. Il est essentiel de pouvoir disposer d'un éventail de cellules disponibles pour les patients dans les jours qui en ont besoin.
Une cellule T humaine du système immunitaire d'un donneur sain.
Cellectis pense pouvoir traiter ces patients avec ses lymphocytes T standard ou universels. Son processus de fabrication est similaire aux thérapies CAR-T traditionnelles, sauf que la société utilise des cellules donneuses et ajoute une étape supplémentaire lorsque les cellules sont modifiées à l'extérieur du corps. La société utilise une méthode d'édition de gènes appelée TALEN pour supprimer le récepteur que les cellules T utilisent normalement pour détecter les molécules envahissantes.
Choulika dit que c'est nécessaire parce que vous ne pouvez pas simplement injecter les cellules de quelqu'un dans une autre personne. Les cellules immunitaires données peuvent reconnaître les cellules du corps comme étrangères et les attaquer. Normalement, une cellule T est censée effectuer une enquête à l'intérieur du corps pour toute intrusion de l'extérieur, dit-il. En supprimant ce récepteur de cellules T, les cellules du donneur, espérons-le, ne lanceront pas d'assaut sur les cellules du receveur, ce qui a été une préoccupation majeure avec les thérapies prêtes à l'emploi.
Ce n'était pas le cas du patient décédé dans l'étude Cellectis, mais il a développé d'autres effets secondaires graves précédemment observés dans les études CAR-T. Le seul autre patient traité avec la thérapie jusqu'à présent, une femme de 58 ans, a présenté des effets secondaires similaires mais moins graves.
C'est une tragédie que ce patient soit décédé, mais c'est en fait une indication que la thérapie peut fonctionner, dit Levine. Si ce n'était pas le cas, il n'y aurait pas cette réaction.
La FDA a suspendu les essais et Choulika dit qu'il ne sait pas encore quand ils pourront reprendre, mais il dit que la société enquête sur la cause du décès du patient. Une explication possible est que les lymphocytes T de patients en bonne santé peuvent être plus puissants que ceux de patients malades, dit-il.
Un comité de surveillance de la sécurité a recommandé de réduire la dose, qui était déjà inférieure à la quantité administrée dans les essais CAR-T personnalisés. Déterminer la bonne dose de cellules prêtes à l'emploi pour les patients sera un obstacle majeur pour les chercheurs développant ces thérapies.
Pendant ce temps, d'autres groupes travaillent sur différentes approches prêtes à l'emploi. Novartis a manifesté son intérêt pour les thérapies prêtes à l'emploi, et Kite Pharma, récemment acquise par Gilead pour 11,9 milliards de dollars, poursuit l'idée.
Fate Therapeutics, basée à San Diego, s'est associée à Michel Sadelain au Memorial Sloan Kettering Cancer Center pour développer des cellules CAR-T prêtes à l'emploi dérivées de cellules souches pluripotentes induites - des cellules dérivées du sang ou de la peau qui sont reprogrammées à un état de type embryonnaire . Ces cellules souches ont la capacité de se transformer en n'importe quel type de cellule spécialisée dans le corps, y compris les cellules immunitaires. Le PDG de Fate Therapeutics, Scott Wolchko, a déclaré que l'idée était de développer des cellules T saines à partir d'une seule lignée de cellules souches, qui pourraient ensuite être clonées et étendues en cas de besoin.
Cependant, les cellules immunitaires dérivées des cellules souches peuvent attendre plusieurs années avant les essais cliniques. Les cellules souches pluripotentes induites peuvent provoquer des tumeurs, et seuls des tests limités de ces thérapies ont été effectués chez l'homme. La FDA n'a pas encore approuvé de thérapie à base de cellules souches.
Une autre approche qui passe bientôt aux essais cliniques utilise un type différent de cellules immunitaires, connues sous le nom de cellules tueuses naturelles. Katy Rezvani, professeure de transplantation de cellules souches et de thérapie cellulaire au MD Anderson Cancer Center, extrait ces cellules du sang de cordon d'un donneur et les conçoit pour qu'elles agissent comme des cellules CAR-T pour lutter contre le cancer. Elle dit que cette méthode pourrait être beaucoup moins coûteuse que les thérapies CAR-T personnalisées.
J'envisage que nous pourrons fabriquer plusieurs produits à partir d'une seule unité et nous pourrions les congeler afin que nous puissions les avoir prêts à l'emploi pour les patients, dit Rezvani.
Mais tant que ces nouvelles thérapies ne seront pas testées sur davantage de patients, les scientifiques ne savent pas encore si elles fonctionneront aussi bien que les thérapies CAR-T personnalisées.