La médecine devient personnelle

Au début de 1999, Karen Cassidy, hygiéniste dentaire et ancienne responsable de l'athlétisme au lycée, a vu des publicités vantant le nouveau vaccin LYMErix pour prévenir la maladie de Lyme, une infection bactérienne transmise aux humains par la piqûre de la tique du chevreuil. Les cerfs sont juste à ma porte arrière, dit Cassidy, qui espérait que le vaccin lui permettrait de ratisser la cour de sa maison de banlieue de Philadelphie sans crainte. Mais peu de temps après avoir terminé deux d'un cycle de trois inoculations en mai 1999, Cassidy a commencé à ressentir une douleur brûlante dans le dos, un engourdissement dans les bras et des douleurs et une enflure à la cheville. La simple pensée de traverser la cour m'a fait mal, dit Cassidy.

En décembre suivant, la douleur était si intense qu'elle envisageait une chirurgie reconstructive de sa cheville et avait rejoint plus de 100 autres personnes dans un recours collectif accusant le développeur de LYMErix, le géant pharmaceutique SmithKline Beecham, d'avoir, entre autres, ignoré les avertissements selon lesquels un classe identifiable de receveurs - jusqu'à 30 pour cent des patients - peut développer une maladie auto-immune incurable appelée arthrite de Lyme résistante au traitement à cause du vaccin.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de janvier 2001

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Alors que le diagnostic de Cassidy est contesté, son dossier juridique est un indicateur indéniable de la transformation radicale de la médecine par une nouvelle science connue sous le nom de pharmacogénomique.

Maintenant que le projet du génome humain est en grande partie terminé, les universitaires et les entreprises se concentrent davantage sur l'étude de la variation des gènes entre les personnes. Le projet du génome humain consiste à décoder la séquence d'un ensemble complet de gènes humains, une sorte d'Everyman génétique. Mais ce modèle ne décrira pas tout le monde, car l'ADN varie légèrement d'une personne à l'autre. Et ces variations infimes de l'ADN, pensent les scientifiques, peuvent déterminer quels patients bénéficieront le plus de médicaments particuliers, ainsi que quels sous-groupes peuvent en être blessés.

C'est l'idée de la pharmacogénomique, et elle prend d'assaut l'industrie pharmaceutique. Le terme, inventé il y a seulement quatre ans, englobe désormais les aspirations d'un grand nombre d'entreprises de biotechnologie et de laboratoires universitaires entreprenants. C'est une ère de transition en médecine : du temps de tous les médicaments à taille unique créés et commercialisés pour tous les patients, à l'ère émergente des médicaments personnalisés, dans laquelle les médicaments sont adaptés à la constitution génétique spécifique des groupes ou des individus. Cette transition provoque des difficultés de croissance pour certaines entreprises. Mais le gain ultime, dans une décennie ou plus, devrait être extrêmement bénéfique pour les patients, permettant aux médecins de penser à arrêter les tumeurs avant qu'elles ne commencent et les crises cardiaques avant qu'elles ne surviennent.

Ce n'est pas une mode, déclare Gualberto Ruano, PDG de Genaissance Pharmaceuticals à New Haven, Connecticut, un acteur de la transition. C’est un raz-de-marée majeur qui change tout le modèle des soins de santé. Et Alan Roses, qui dirige la recherche génétique au géant pharmaceutique Glaxo Wellcome à Research Triangle Park, N.C., convient sans réserve que la pharmacogénomique est une technologie perturbatrice, pas une technologie qui soutient ce que les organisations sont habituées à faire. Cela va faire partie des affaires de tout le monde, et c'est ce que la plupart des gens ne semblent pas comprendre.

Le différentiel de l'ADN

Que nous apportera la révolution pharmacogénomique pleinement réalisée en médecine ? De nombreuses questions concernant l'assurance-maladie et d'autres problèmes éthiques, politiques et sociaux lancinants doivent être affrontées au cours de la prochaine décennie ( voir la barre latérale Yourgenome.com ). Mais finalement, la connaissance des variations pertinentes de votre propre génome - peut-être via une lecture dans le cabinet de votre médecin à l'aide d'une biopuce - fournira des prédictions de vos problèmes de santé potentiels avant qu'ils ne surviennent. Pour commencer, il y aura des indications pour savoir si un médicament particulier pourrait avoir des effets secondaires toxiques pour vous, en fonction de votre ADN. Ensuite, il y aura des ordonnances précisant laquelle des nombreuses options pharmaceutiques et autres soins de santé sera optimale pour vous. Enfin, les médecins seront armés de médicaments génétiquement ciblés, de conseils pour le changement de comportement et d'autres éléments de ce que Nicholas Dracopoli, directeur exécutif du groupe de pharmacogénomique et de génétique humaine à Bristol-Myers Squibb, appelle des packages de gestion de la maladie. Cela permettra aux médecins d'intervenir bien avant les symptômes, afin que les tumeurs ne se forment pas, les artères ne se bouchent pas, les os ne se fragilisent pas et les cellules cérébrales vieillissantes ne meurent pas.

Avant d'atteindre ce résultat, plusieurs défis technologiques clés doivent être surmontés ( voir la barre latérale Percées à venir à la page suivante ). La première consiste à identifier autant de petites variations génétiques entre individus que possible. Ces variations, connues sous le nom de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP), sont de simples substitutions chimiques d'une lettre de l'alphabet ADN par une autre dans les gènes d'une personne ; bien qu'infimes, ces substitutions peuvent faire toute la différence dans la façon dont une personne réagit à un médicament donné. Pourtant, tous les SNP n'ont pas vraiment une grande importance médicale, et faire le tri entre l'important et l'insignifiant est un autre défi technologique crucial.

Éviter les effets secondaires

Avant même que ces problèmes technologiques ne soient définitivement résolus, les premiers pas vers la médecine personnalisée sont déjà faits. En effet, deux vagues d'innovation sont probables avant que la gamme complète de programmes de gestion des maladies ne soit en place. La première vague comprend des tests génétiques pour prédire quels patients subiront des effets indésirables, les effets secondaires parfois mortels causés par les médicaments.

La sécurité d'abord

La révolution de la pharmacogénomique a une chance de changer cette image. D'ici cinq ans, les tests génétiques identifiant les individus à risque de réaction indésirable seront très probablement une partie plus courante de la façon dont les nouveaux médicaments sont développés; après cela, ces tests peuvent en fait être co-commercialisés avec de nouveaux médicaments.

En tête, des sociétés comme Glaxo Wellcome qui fusionneront bientôt avec SmithKline Beecham. Glaxo a signalé son engagement dans le domaine en embauchant le pionnier de la pharmacogénomique Roses en 1997 pour diriger ses efforts de recherche génétique. En tant que directeur du Center for Human Genetics de l'Université Duke, Roses a participé à la recherche du gène responsable de la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Lou Gehrig) et a dirigé l'équipe qui a identifié l'apolipoprotéine E (apoE), un facteur génétique majeur de la maladie d'Alzheimer. .

Roses a mis en place un vaste réseau de programmes basés dans des centres médicaux pour accélérer la recherche de gènes de maladies. L'un des premiers succès a été la création d'une carte des SNP présents dans le gène apoE ; ce développement a ouvert une toute nouvelle frontière dans la recherche de traitements génétiquement ciblés pour la maladie d'Alzheimer, qui s'est avérée notoirement difficile à traiter.

Alors que le développement d'un médicament plus efficace contre la maladie d'Alzheimer pourrait prendre une décennie, Roses s'attend à ce que dans les deux à cinq prochaines années, Roses soumette à l'approbation de la FDA un test pharmacogénétique pour la sécurité du médicament anti-VIH de Glaxo Ziagen. Environ 5 pour cent des patients atteints du SIDA ont une prédisposition à développer des réactions d'hypersensibilité dangereuses et potentiellement mortelles à ce médicament, un taux que l'on retrouve également avec d'autres médicaments contre le SIDA. Si la FDA approuve le test, alors les 5 % de la population sauront qu'il ne faut pas prendre Ziagen.

Ce test, dit Roses, sera la preuve de principe que la révolution génétique est à la fois une entreprise intelligente et bonne pour les gens. Il soutient que cela aura un effet révolutionnaire sur l'industrie pharmaceutique, en changeant radicalement la façon dont l'industrie fonctionne. Ce sera incontournable. Vous ne pouvez pas refuser des tests d'innocuité fondés sur des preuves aux personnes qui prennent un médicament.

De nombreux pairs de Roses craignent que la pharmacogénomique ne fragmente leurs marchés d'une manière qui pourrait être mortelle pour les résultats financiers de l'entreprise. Roses pense le contraire, affirmant que le nouveau test Ziagen conduira beaucoup plus de personnes au médicament de Glaxo. Armés de tests pharmacogénétiques de sécurité, dit-il, les produits de Glaxo auront… un énorme avantage concurrentiel… Payeriez-vous plus pour une pilule mille fois plus sûre ? Et une fois que ce premier test pour Ziagen aura démontré son marché, les dominos commenceront à tomber, dit-il. Les consommateurs le voudront. Nous sommes une industrie réglementée. Les régulateurs l'exigeront.

Pour rassembler les informations nécessaires pour résoudre le puzzle, les gouvernements et les entreprises entreprenantes ont commencé à passer au peigne fin les informations épidémiologiques et de santé publique collectées au fil des ans. Par exemple, la startup Framingham Genomic Medicine à Framingham, Mass., a récemment été créée pour tirer parti de plus de 50 ans et de milliers de données de sujets collectées à partir des études commencées pour la première fois sous le nom de la célèbre Framingham Heart Study, dans laquelle le tabagisme était d'abord liée aux maladies cardiaques et la notion de facteurs de risque a été développée. Nous recherchons une interaction gène-environnement, déclare Fred Ledley, directeur scientifique de Framingham Genomic Medicine. Une bonne information génétique doit être liée à de bonnes données cliniques.

Le cas de Karen Cassidy est un bon exemple de la complexité des interactions entre nos gènes, notre environnement et les médicaments que nous prenons. Sa maladie était-elle causée par une morsure de tique, le vaccin LYMErix, un problème sous-jacent de son système immunitaire ou une combinaison des trois ? Aujourd'hui, c'est aux avocats de faire le tri. Mais bientôt, des réponses scientifiques claires pourraient être possibles, non seulement pour résoudre les mystères de la santé comme celui de Cassidy, mais pour les empêcher complètement.

Lorsque ces réponses seront disponibles, elles feront bien plus que simplement prévenir les effets indésirables. Ils permettront de pratiquer la médecine d'une toute nouvelle façon. À Genaissance, le personnel scientifique de Ruano étudie les patients prenant l'un des nombreux médicaments anti-cholestérol actuellement sur le marché, comme le Lipitor, un médicament d'ordonnance populaire qui engrange près de 4 milliards de dollars de ventes par an. Les données cliniques montrant dont le cholestérol baisse et qui ne baisse pas, et qui a une mauvaise réaction à un médicament, sont corrélées avec des échantillons d'ADN prélevés sur les patients et décodés dans la banque de séquenceurs. Le résultat espéré : des marqueurs génétiques qui permettent l'appariement optimal du patient et du médicament.

Armé des données, une petite armée de développeurs de logiciels Genaissance sont occupés à écrire le code de ce que Ruano espère être le système d'exploitation de la nouvelle ère des soins de santé personnalisés - un avenir dans lequel un médecin voyant un taux de cholestérol élevé, plutôt que d'écrire un prescription uniquement sur la base de son expérience accumulée, vérifiera votre ADN par rapport à une base de données génétiques en ligne pour trouver le bon médicament à prescrire.

Mais n'est-ce pas un grand changement dans le rôle du médecin ? Oui, dit Herbert Chase, doyen adjoint de la faculté de médecine de Yale pour l'éducation, et la raison en est l'explosion des informations médicales. À l'avenir, dit Chase, il est probable que nous saurons à partir d'une goutte de sang qu'un patient possède 14 des 19 gènes de l'hypertension artérielle, et nous avons 172 médicaments qui interagiront avec cela. Seul un ordinateur pourra organiser ces informations. Votre médecin deviendra un intermédiaire, suggère Chase, faisant la médiation entre vous, divers systèmes génomiques et informatiques qui seront l'épine dorsale du système de santé, et les traitements pharmaceutiques prescrits par l'ordinateur.

Au moment où de tels systèmes arriveront, la notion dominante actuelle selon laquelle une taille unique sera probablement un lointain souvenir, ayant cédé la place à une stratégie nuancée et personnalisée dans laquelle les soins de santé se concentrent sur la recherche du bon médicament pour des segments de population plus petits et génétiquement différenciés. la population, même des individus isolés. Pour l'industrie pharmaceutique, ce sera un grand changement. C'est une mentalité différente, dit Ruano de Genaissance. Vous devez développer des médicaments sur une base intelligente pour un marché ciblé et créer un portefeuille de médicaments qui constituent un blockbuster. Il y aura beaucoup plus de produits, et la dynamique de développement de médicaments, de soumission pour approbation et de commercialisation devra changer. Pour tous ceux qui souffrent de maladie - et tôt ou tard c'est nous tous - les changements pourraient être encore plus importants et fructueux.

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