La matière noire du génome

Ce que nous savons des lois fondamentales de l'hérédité a commencé à prendre forme dans le jardin d'un monastère en Moravie au milieu du XIXe siècle, lorsque Gregor Mendel a patiemment croisé des plants de pois pendant plusieurs années, a séparé la descendance selon leurs spécificités. traits et compris les fondements mathématiques de la génétique moderne. Depuis la redécouverte des travaux de Mendel il y a un siècle, le vocabulaire de l'hérédité mendélienne – les gènes dominants, les gènes récessifs et, finalement, la notion de gènes de maladie de notre propre époque – a coloré chaque conversation biologique sur la génétique. Le message se résume à une seule prémisse : votre mélange unique de traits physiologiques et de risques de maladie (collectivement appelés votre phénotype) peut être lu dans la séquence précise de bases chimiques, ou de lettres, dans votre ADN (votre génotype).

Quelque chose manque: Le généticien Joseph Nadeau a trouvé des exemples de ce qu'il appelle des effets génétiques géniaux qui pourraient aider à expliquer le mystère de l'héritabilité manquante.

Mais que se passe-t-il si, sauf dans les cas de certaines maladies monogéniques rares comme la maladie de Tay-Sachs, la prémisse ignore une partie importante de l'hérédité ? Et si la séquence d'ADN d'un individu n'expliquait qu'une partie de l'histoire de ses maladies et traits héréditaires, et que nous devions connaître les séquences d'ADN des parents et peut-être même des grands-parents pour comprendre ce qui se passe réellement ? Avant le projet du génome humain et l'ère du séquençage généralisé de l'ADN, ces questions auraient semblé ridicules aux chercheurs convaincus qu'ils savaient mieux. Mais la génomique moderne s'est heurtée à un mur mendélien.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de janvier 2011

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Les études génomiques à grande échelle au cours des cinq dernières années environ n'ont pas réussi à trouver des gènes communs qui jouent un rôle majeur dans les maladies humaines complexes. Plus de trois douzaines de variantes génétiques spécifiques ont été associées au diabète de type 2, par exemple, mais ensemble, elles expliquent environ 10 pour cent de l'héritabilité de la maladie - la proportion de variation dans un trait donné qui peut être expliquée par la génétique plutôt que par les influences de l'environnement. Les résultats ont été similaires pour les maladies cardiaques, la schizophrénie, l'hypertension artérielle et d'autres maladies courantes : le mystère est désormais connu sous le nom de problème d'héritabilité manquante. Francis Collins, directeur des National Institutes of Health, a parfois fait référence à contrecœur à la matière noire du génome – une analogie avec les vastes quantités de masse invisible dans l'univers que les astrophysiciens ont déduit mais ont lutté pendant des décennies pour trouver.

Joseph H. Nadeau s'est lancé dans une quête pour découvrir des mécanismes qui pourraient expliquer les composants manquants de l'héritabilité. Et il trouve des modes d'héritage insoupçonnés presque partout où il regarde.

Nadeau, qui jusqu'à récemment était président de la génétique à la Case Western Reserve University à Cleveland et est maintenant directeur de la recherche et des affaires académiques à l'Institute for Systems Biology de Seattle, a mené des études montrant que certains traits chez la souris sont influencés par des étendues spécifiques de variante ADN qui est apparu sur les chromosomes de leurs parents ou grands-parents mais n'apparaît pas tout seul. La génétique transgénérationnelle, comme il appelle ces modèles inhabituels d'hérédité, s'inscrit en partie sous l'égide de l'épigénétique traditionnelle - l'idée que les changements chimiques provoqués par les expositions et les expériences environnementales peuvent modifier l'ADN de manière à étouffer un gène normalement vocal ou à restaurer la voix d'un gène qui avait été réduit au silence. Les chercheurs ont commencé à découvrir que ces changements sont héréditaires même s'ils ne modifient que le modèle d'expression des gènes, et non le code génétique réel. Pourtant, il est à la fois plus déconcertant et plus profond de suggérer, comme il le fait, que les gènes portés par un ancêtre mais non transmis peuvent influencer les traits et les maladies des générations suivantes.

Considérez les résultats d'une expérience que Nadeau et sa collègue Vicki R. Nelson ont publiée en août dernier. Ils ont créé une souche consanguine de souris, puis comparé deux groupes de femelles génétiquement identiques à une petite différence près : un groupe avait un père dont le chromosome Y provenait d'une autre souche de souris et contenait un ensemble différent de variantes génétiques. Cela n'aurait pas du tout dû affecter les souris filles, car les femelles n'héritent pas du chromosome Y. Mais la présence de cet ADN non hérité dans la génération précédente a exercé un effet profond sur bon nombre des plus de 100 traits testés dans les deux ensembles de progénitures femelles, dont le propre ADN était exactement le même. Ces résultats, concluent Nelson et Nadeau, suggèrent que les effets génétiques transgénérationnels rivalisent avec la génétique conventionnelle en fréquence et en force.

Dans une série d'expériences distincte mais tout aussi troublante, Nadeau et ses collaborateurs découvrent que l'impact d'un gène donné dépend de tous les autres gènes qui l'entourent. Nadeau n'est pas le seul scientifique à avoir identifié ces interactions complexes gène-gène, mais lui et ses collègues ont créé un ensemble unique de souris génétiquement modifiées qui leur donne, ainsi qu'à d'autres scientifiques, des outils d'une précision sans précédent pour disséquer cette génétique situationnelle afin de montrer comment les variantes dans le voisinage moléculaire d'un gène affecte son comportement.

Des découvertes comme celles-ci, prises ensemble, pourraient faire la lumière sur le problème de l'héritabilité manquante, mais au prix de renverser la domination des idées mendéliennes traditionnelles sur le fonctionnement de l'héritage. Assis sur le pont extérieur de l'Institute for Systems Biology un après-midi récent, en train de grignoter un sandwich alors que des hydravions descendaient vers l'horizon de Seattle, Nadeau s'est souvenu avoir donné une conférence à ce sujet lors d'une conférence il y a plusieurs années et avoir découvert par la suite qu'un éminent Ivy League généticien présent, qu'il a refusé de nommer, ne pouvait tout simplement pas sortir les idées hérétiques de sa tête. Il est venu me voir après la conférence, se souvient Nadeau, et m'a dit : « Cela ne peut pas être vrai chez les humains. Je l'ai rencontré au petit-déjeuner le lendemain et il a dit : « Cela ne peut pas être vrai chez les humains. » Et puis, à la fin de la réunion, je l'ai rencontré à l'aéroport, et il est venu vers moi et m'a dit: ' Cela ne peut pas être vrai chez l'homme. ' Ou comme un autre éminent scientifique du génome l'a dit un jour à Nadeau lors d'une réunion en Europe , Si des effets transgénérationnels se produisent chez les humains, nous sommes foutus.

C'est-à-dire que découvrir que ses découvertes s'appliquent aux humains découplerait la séquence d'ADN d'une personne de ses traits, remettant en question une grande partie du travail que les scientifiques ont effectué pour trouver les sources génétiques de maladies complexes et développer des médicaments qui les ciblent. À une époque où les entreprises analysent l'ADN des clients contre rémunération, ces idées rendraient les résultats beaucoup plus difficiles à interpréter médicalement et beaucoup plus compliqués à évaluer lorsqu'on essaie de poser un diagnostic ou de calculer le risque de maladie.

Eric J. Topol, qui dirige la recherche génomique au Scripps Research Institute de La Jolla, en Californie, convient que la génomique est soudainement devenue beaucoup plus compliquée. Il se passe beaucoup de choses non mendéliennes, dit-il, et il y a beaucoup de choses que nous allons devoir régler qui n'ont rien à voir avec la séquence d'ADN.

GÉNÉTIQUE RUINEUSE
En 2009, un groupe de chercheurs basés aux Pays-Bas a publié une étude étonnante sur la génétique de la taille humaine, étonnante car elle n'a pas réussi à trouver une grande partie d'une composante génétique dans l'un des traits humains hérités les plus évidents. Le groupe a analysé 54 emplacements génétiques récemment identifiés qui, selon l'analyse statistique, étaient les principaux contributeurs à la taille et ont découvert que tous ensemble ne représentaient que 4 à 6 pour cent de la variance de la taille chez des milliers de sujets.

L'héritabilité manquante dans l'étude de la hauteur caractérise de nombreux rapports de recherche récents dans lesquels des criblages génétiques à grande échelle, connus sous le nom d'études d'association à l'échelle du génome, ont identifié une multitude de gènes (ou au moins des voisinages génétiques) qui sont statistiquement associés à un trait biologique comme la taille ou une maladie comme l'obésité, mais expliquent pourtant très peu de sa propension à courir dans les familles. Ce qui est intéressant dans les découvertes de Nadeau, c'est que même si elles diminuent l'importance des gènes uniques et des séquences d'ADN des individus, la recherche préserve - et à certains égards augmente - l'importance des antécédents familiaux, puisque même les variantes génétiques que les parents et les grands-parents ne possèdent pas ne pas transmettre par l'ADN semblent influencer les traits de leurs enfants ou petits-enfants.

Nadeau, qui est aux cheveux argentés et gai, étudie ce qu'il appelle parfois des résultats génétiques géniaux depuis que des technologies de séquençage sophistiquées sont devenues disponibles il y a environ 10 ans. Certains de ces résultats ont été évoqués par l'épigénétique traditionnelle, qui a commencé à retracer les changements transmis d'une génération à l'autre chez les animaux, même si la séquence d'ADN de base reste la même. (Par exemple, les chercheurs ont découvert que les rats dont les performances cognitives ont été améliorées par des facteurs environnementaux peuvent transmettre ces améliorations à la progéniture.) Mais là où ce domaine s'est généralement concentré sur les modifications chimiques de l'ADN, les travaux de Nadeau étendent la notion d'épigénétique pour inclure les effets génétiques. qui peuvent être transmis par différents acteurs moléculaires : les acides ribonucléiques (ou ARN), qui exercent de puissants effets régulateurs sur l'ADN.

Les preuves clés des vues générales de Nadeau sur les modes d'héritage non conventionnels sont nées d'un projet de thèse qu'un de ses étudiants a commencé vers 2001. Dans la longue tradition de conseils de doctorat erronés, tout le monde a dit à Man-Yee Lam que son projet était ennuyeux, dérivé et à peine la peine de faire; pendant cinq ou six ans, rien dans ses résultats n'a suggéré le contraire. Le projet était axé sur les tumeurs des cellules germinales testiculaires. Il n'est devenu clair que bien plus tard que l'expérience représentait la première démonstration rigoureuse d'un effet transgénérationnel, montrant que les variations génétiques chez un parent, même si elles n'étaient pas transmises à la progéniture, pouvaient modifier considérablement les risques de maladie chez cette progéniture.

Lam a tenté de voir si elle pouvait identifier les interactions entre plusieurs gènes modificateurs, des interactions qui augmenteraient la susceptibilité au cancer des testicules chez la souris. Elle a trouvé beaucoup de ces interactions (certaines assez fortes), a terminé sa thèse et a obtenu son diplôme. Puis, lorsque le groupe a commencé à rédiger les résultats pour publication, ils ont remarqué quelque chose de très particulier : les effets s'étaient également produits chez certains des animaux témoins issus de la même population d'origine. En d'autres termes, les mâles qui avaient été élevés de manière à ne pas hériter des mutations de la maladie présentaient toujours une augmentation statistiquement significative de leur risque de cancer des testicules, simplement parce que les parents possédaient une variante génétique particulière. Les résultats suggèrent qu'il pourrait y avoir des parcelles d'ADN chez les parents qui affectent les traits des enfants, même si les enfants n'ont pas hérité de ce morceau d'ADN parental.

Même avant la publication en 2007, Nadeau a commencé à décrire les résultats – à des critiques résolument mitigées. Il dit : S'ils étaient généticiens, il y avait toutes sortes d'objections techniques ou 'Ce n'est pas juste d'en parler en public'. C'est trop compliqué aussi, c'est trop tout !’ L’un d’eux a même dit : ‘Essayez-vous de ruiner la génétique ?’

COMPLÈTEMENT FOU
Nadeau n'essaie pas de ruiner la génétique, bien sûr, mais l'autre objectif principal de sa recherche, impliquant les interactions gène-gène chez les souris génétiquement modifiées, remet également en question les hypothèses des mendéliens modernes. Alors que les études génomiques conventionnelles supposent qu'un certain nombre de gènes individuels contribuent indépendamment à des maladies complexes, le groupe de Nadeau a étudié comment les gènes peuvent travailler de concert pour produire une maladie ou, étonnamment, la supprimer. Certaines variantes génétiques neutralisent d'autres gènes de la maladie, de sorte que la susceptibilité d'une personne à la maladie peut dépendre davantage de l'effet combiné de tous les gènes de l'arrière-plan que des gènes de la maladie au premier plan.

Si ce phénomène est répandu, il a des implications importantes pour la médecine. Alors que d'énormes ressources sont régulièrement consacrées à la recherche de gènes de maladies, la recherche sur les interactions gène-gène - principalement chez la souris mais de plus en plus chez l'homme - suggère qu'il pourrait être au moins aussi productif d'identifier des variantes génétiques protectrices et neutralisantes qui contrecarrent les effets des maladies pathologiques. variantes. Comprendre la biologie de ces variantes protectrices pourrait offrir de nouvelles voies pour la prévention et le traitement des maladies. Les mécanismes par lesquels ils exercent leurs effets pourraient même constituer la base de nouveaux médicaments.

Pour mener ses expériences, Nadeau et son collaborateur, le pionnier de la génomique Eric Lander, ont conçu 22 sous-souches d'une souche de souris couramment étudiée appelée Black 6 en remplaçant systématiquement un chromosome différent dans chaque souris par le chromosome correspondant d'une autre souche, connue sous le nom A/J. L'idée de tout ce mélange et appariement était de créer un système hautement contrôlé pour étudier les interactions gène-gène, en partie pour déterminer dans quelle mesure un gène donné contribue à l'héritabilité d'une maladie ou d'un trait. En laissant tomber un chromosome étranger tout en maintenant tout le reste constant, les chercheurs ont pu calculer l'influence de chaque gène nouvellement introduit. Alors que Nadeau et ses collègues inséraient un chromosome après l'autre dans un contexte par ailleurs stable, puis mesuraient les effets génétiques, ils ont découvert que la mesure dans laquelle un gène affectait l'héritabilité d'un trait donné était considérablement plus grande que ce que des études génomiques plus conventionnelles auraient prédit. . L'implication est que la puissance - et, découvrirait Nadeau, l'action - des gènes de la maladie doit changer avec le contexte créé par d'autres gènes sur d'autres chromosomes.

Pour illustrer à quel point cette idée est compliquée, Nadeau saute de sa chaise et se précipite vers le tableau blanc de son bureau, où il esquisse rapidement comment ces effets dépendants du contexte complètement fous peuvent agir même au sein d'un seul chromosome. Les expériences se concentrent sur une variante génétique qu'ils ont identifiée sur le chromosome 6 chez les souris A/J qui protège complètement l'animal contre l'obésité. Lorsqu'elles déposent le chromosome dans des souris Black 6, elles sont également protégées contre l'obésité. Mais ce n'est pas si simple. Lorsque les chercheurs piquent un peu de l'ADN de la souche A/J dans une grande partie du chromosome 6 chez les souris Black 6, les souris résultantes sont obèses. Lorsqu'ils coupent une partie de l'ADN Black 6 et le remplacent par plus d'ADN A/J, le gène de résistance devient actif et les souris sont maigres. Mais lorsqu'ils ajoutent encore plus d'ADN A/J à ce chromosome hybride, le gène de résistance s'éteint à nouveau. Cette génétique on-off se poursuit même lorsque les chercheurs ajoutent ou soustrayent des portions extrêmement petites du chromosome 6. En fait, quelle que soit la taille de la parcelle d'ADN, la grignoter alternativement confère et efface la résistance à l'obésité. La raison n'est pas connue, mais le message le plus important est que l'effet de toute variante semble dépendre de son environnement génétique. Nous voyons cet effet tout le temps, dit Nadeau. Tout le temps! Partout, dans chaque trait que nous regardons.

Le groupe de Nadeau a également commencé à utiliser ces souris génétiquement modifiées pour explorer les effets transgénérationnels liés à l'obésité. Dans une recherche publiée il y a plusieurs mois, David Buchner, chercheur à Case Western Reserve, a montré que l'une des souches, qui possède une variante génétique qui confère une résistance à l'obésité, peut transmettre cette résistance à une progéniture qui n'hérite pas de la variante. La présence du gène de résistance dans la lignée paternelle – que ce soit chez le père ou le grand-père – était suffisante pour inhiber l'obésité induite par l'alimentation et réduire l'appétit chez les souris qui étaient par ailleurs génétiquement prédisposées à grossir.

GÈNES SAINS
Les humains pourraient-ils également connaître des formes d'hérédité non mendéliennes, en particulier l'interaction complexe gène-gène que Nadeau ne cesse de trouver chez la souris ?

Il y a quelques années, Eric Topol a lancé une tentative systématique d'étude de la génétique de personnes âgées en particulièrement bonne santé. Les chercheurs ont recherché des sujets qui répondaient à une série de critères stricts : ils devaient avoir 80 ans ou plus, ne pas souffrir de maladies chroniques et ne pas prendre de médicaments à long terme.

Topol a d'abord soupçonné une explication mendélienne de leur bonne fortune médicale : il a pensé qu'ils avaient réussi à éviter d'hériter de gènes variants, ou allèles, connus pour être associés à la maladie. Nadeau pensait autrement. Il a prédit, en fait, que les personnes participant à l'étude posséderaient des gènes mutants liés à la maladie comme tout le monde ; ce qui leur conférait une santé inhabituelle, soupçonnait-il, étaient les interactions complexes gène-gène qu'il avait vues chez la souris, où certaines variantes génétiques en arrière-plan pouvaient neutraliser les effets des mutations pathologiques. La prémisse d'origine—et Eric et moi avions un petit pari là-dessus—est que lorsqu'ils les ont séquencés, ils seraient exempts de gènes pathogènes, se souvient Nadeau. Mon argument était qu'ils ont la même charge de mutations causant des maladies que n'importe qui d'autre, mais ils ont aussi des variantes qui suppriment ces maladies.

L'étude est toujours en cours et il s'avère, comme l'avait prédit Nadeau, que des centaines de sujets testés possèdent autant de gènes pathogènes que les membres du groupe témoin, qui dans ce cas se compose de personnes décédées plus d'une décennie. il y a. Selon la génétique mendélienne conventionnelle, les personnes qui hébergent ces allèles à risque devraient être plus sensibles aux maladies. Et en effet, les tests génétiques conventionnels indiqueraient un risque accru de maladies qu'ils n'ont jamais développées. Mais les résultats de Topol indiquent que vous ne pouvez pas évaluer l'impact d'une variante de maladie donnée à moins de connaître les autres variantes en arrière-plan, y compris potentiellement certaines qui modifient les gènes de la maladie ou en protègent. Nadeau et Topol ont donc préconisé une recherche systématique de gènes modificateurs et d'allèles protecteurs qui neutralisent les effets délétères des variantes associées à la maladie que tout le monde recherche.

Cela peut sembler une rupture dramatique, mais Nadeau dit que ces exceptions aux modèles mendéliens ne devraient pas surprendre. Mendel a choisi les traits où il obtiendrait une génétique simple, explique-t-il. Ce que Mendel a dit est vrai. Mais ce n'est pas toute la vérité.

Stephen S. Hall est un écrivain basé à New York dont les livres récents incluent Sagesse : de la philosophie aux neurosciences et Questions de taille , ce qui explique la génétique et la biologie de la taille.

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