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La loterie du cancer
Trouver des mutations révélatrices dans les tumeurs et cibler ces cancers avec des médicaments sélectionnés avec précision est le front le plus récent de la guerre contre le cancer. Maintenant, les chercheurs doivent juste comprendre pourquoi cela ne fonctionne pas pour tout le monde. 12 décembre 2016
Au cours de sa bataille de 30 ans contre le cancer du sein, Carmen Teixidor pensait avoir subi tous les traitements que les médecins pouvaient infliger à la maladie. Elle avait enduré plusieurs épisodes de radiation et plusieurs traitements hormonaux. Elle a essayé une fois la chimiothérapie, il y a environ 25 ans, mais cela a tellement diminué la qualité de sa vie qu'elle a essayé de l'éviter depuis. Elle a également subi plusieurs interventions chirurgicales et a développé une peur du moment où elle est sortie de l'anesthésie et a repris conscience, presque inévitablement pour entendre de mauvaises nouvelles. C'est ainsi qu'elle a appris pour la première fois, à l'été 1985, qu'après avoir découvert une grosse tumeur dans son sein gauche, les médecins s'étaient sentis obligés de pratiquer une mastectomie.
Une terreur absolue, se souvient-elle en fixant le sol de son appartement new-yorkais. Il n'y a jamais de bon moment pour un diagnostic de cancer, mais pour Teixidor, c'est arrivé juste au moment où sa carrière d'artiste commençait à décoller - deux de ses sculptures grandeur nature avaient été acquises pour les terrains de l'Université Rockefeller, et elle avait récemment a réalisé une peinture murale à l'hôpital de Harlem. Une femme svelte maintenant dans la soixantaine, les cheveux grisonnants rassemblés en une queue de cheval juvénile, elle a traité une récidive après l'autre, se soumettant aux outils médicaux du scalpel à, plus récemment et peut-être le plus improbable, la molécule.
Cette histoire faisait partie de notre numéro de janvier 2017
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Teixidor a à peine remarqué qu'à l'automne 2013, ses médecins du Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York ont analysé un petit extrait de sa tumeur et séquencé l'ADN de ses cellules cancéreuses. Ils l'ont fait, comme le font un nombre croissant de centres universitaires de cancérologie, pour rechercher des mutations révélatrices qui pourraient entraîner une croissance maligne. Certaines de ces mutations sont les cibles d'une nouvelle génération de médicaments spécialement conçus.
Il s'est avéré que la tumeur de Teixidor possédait en effet plusieurs mutations médicalement intéressantes. Mais il y avait un hic : aucun médicament existant ne visait le sien en particulier. À l'automne 2013, ce n'était pas particulièrement inquiétant, car son cancer, malgré de nombreuses récidives, semblait être sous contrôle. Et puis tout a changé.
David Hyman est oncologue au Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Il y a deux ans, dit-elle, il y a eu une très mauvaise récidive. Elle pouvait sentir des tumeurs sortir de l'arrière de son crâne. Une autre tumeur a pris racine dans sa mâchoire. Il y avait des tumeurs dans son cou et les scanners en ont révélé davantage dans ses os et son bassin. C'était une phase nouvelle et inquiétante de la maladie qui l'a suivie pendant si longtemps. Mais lorsque son oncologue du Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York a recommandé un traitement de chimiothérapie, Teixidor a refusé. J'étais très déprimée à l'idée de devoir choisir entre rien et la chimiothérapie, avoue-t-elle.
Cependant, comme le cancer de Teixidor avait changé, la science aussi. L'une des mutations de ses tumeurs correspondait maintenant à la cible d'un médicament expérimental testé à Sloan Kettering et ailleurs. Alors même qu'un débat universitaire faisait rage sur la valeur de la médecine de précision dans le traitement du cancer (une critique scientifique récente l'a décrite comme l'illusion de l'oncologie de précision), Teixidor s'est inscrite à l'essai clinique et elle a commencé à prendre le médicament à la fin de l'été 2015. En quelques semaines , elle pouvait sentir ses tumeurs régresser - et les examens d'imagerie ont par la suite confirmé qu'ils l'avaient fait.
Aussi remarquables que soient les résultats comme les siens, les questions sur l'oncologie de précision vexent les médecins, les scientifiques, les compagnies d'assurance maladie et les plus de 1,6 million d'Américains qui recevront un diagnostic de cancer cette année. Combien de patients pourraient bénéficier du séquençage de l'ADN de leurs tumeurs ? Qui aura accès à cette approche médicale exceptionnellement coûteuse ? Combien la société est-elle prête à payer pour le petit sous-ensemble de patients qui pourraient
avantage?
TROUVER DES CIBLES
Depuis le projet du génome humain, les scientifiques rêvent d'utiliser des informations moléculaires précises et personnelles pour guider le diagnostic et le traitement des maladies humaines. La vision est simple : connaître la séquence d'ADN de personnes atteintes de maladies particulières devrait révéler les mutations à l'origine de ces maladies et offrir des cibles attrayantes pour les médicaments conçus pour les attaquer. Malheureusement, la complexité biologique dépasse encore largement les connaissances médicales. Bien que les chercheurs espéraient qu'un nombre limité de mutations communes expliquerait un large éventail de maladies humaines - maladies cardiaques, hypertension artérielle, diabète, schizophrénie -, cela a largement échoué.
Comme le cancer de Teixidor avait changé, la science aussi.
Cependant, le traitement du cancer est un point positif dans cette histoire décevante. Les tumeurs présentent généralement des aberrations génétiques qui offrent des cibles potentielles pour les médicaments. Bien avant que l'on parle beaucoup d'oncologie de précision, la thérapie ciblée était devenue un acteur majeur dans les cliniques anticancéreuses. En 1998, la Food and Drug Administration a approuvé un médicament pour un sous-ensemble de patientes atteintes d'un cancer du sein dont les cellules tumorales présentaient une version particulièrement hyperactive d'une molécule de surface connue sous le nom de récepteur HER-2. Herceptin a été le premier traitement ciblé contre le cancer, et il a été rejoint par deux autres médicaments à succès, Gleevec (qui ciblait une mutation dans une forme de leucémie) en 2001 et Zelboraf (qui ciblait une mutation dans le mélanome) en 2011.
Le succès de ces médicaments a fait naître l'espoir qu'avec le séquençage de l'ADN devenant relativement bon marché et accessible, le génome de n'importe quelle tumeur pourrait être extrait pour trouver des indices sur la façon d'attaquer directement ses mutations spécifiques. Voilà, en un mot, l'idée motrice derrière l'oncologie de précision : les médecins pourraient biopsier une tumeur, analyser sa séquence d'ADN et identifier des mutations, dont certaines rendraient le cancer vulnérable aux médicaments moléculaires déjà approuvés. Là où les médecins luttaient autrefois pour traiter le cancer du sein ou le cancer de la peau, la mutation, et non le tissu d'origine, deviendrait la caractéristique fondamentale de la maladie.
Cela semble presque irrésistible. Mais les chercheurs qui espéraient découvrir que chaque cancer a un talon d'Achille génétique ont découvert que la biologie des mutations cancéreuses est beaucoup plus compliquée. En fait, l'un des médecins de Carmen Teixidor a été à l'avant-garde pour démontrer à quel point c'est compliqué.
ÉTUI PANIER
En avril 2012, les médecins de 15 centres anticancéreux de premier plan aux États-Unis et en Europe ont commencé à recruter des patients dans l'un des premiers grands essais cliniques visant à tester une prémisse de base de la médecine de précision dans le cancer. L'étude s'est appuyée sur les connaissances développées au cours de la décennie précédente, montrant que la moitié de tous les patients atteints de mélanome, le cancer mortel de la peau, possédaient une altération génétique particulière dans un gène appelé BRAF . Cette mutation a rendu les cellules de mélanome vulnérables au Zelboraf. Le médicament n'était pas un remède et n'était même pas efficace chez tous les patients, mais chez certains patients, il a temporairement arrêté la propagation de ce cancer hautement malin. David Hyman, l'un des médecins de Teixidor à Sloan Kettering, a dirigé une équipe internationale de chercheurs qui ont recherché la même mutation dans des cancers autres que le mélanome. Ils voulaient créer un panier de patients – des personnes qui possédaient la mutation, quel que soit le type de cancer – puis les traiter avec le médicament.
Hyman de Sloan Kettering pointe vers une tumeur comme on le voit sur une IRM.
Les résultats de cette étude, publiés dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre en août 2015, à la fois encouragé et mis en garde la communauté oncologique. Hyman et ses collègues ont identifié des patients porteurs de la mutation BRAF qui avaient un cancer du poumon, un cancer du côlon, un cancer de la thyroïde et d'autres formes de la maladie. Dans certains cas, le médicament a fonctionné; dans d'autres cas, de manière quelque peu surprenante, ce n'était pas le cas. Chez les personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules, par exemple, plus de 40 % ont constaté que le médicament ralentissait la progression de leur maladie. Mais chez les patients atteints d'un cancer du côlon qui possédaient la mutation identique, le médicament n'a eu aucun effet.
Une lame contenant du tissu cancéreux teint d'une biopsie.
Le message mitigé a troublé des oncologues comme Michael Kolodziej, directeur national de la stratégie de soins gérés pour Flatiron Health, une société d'analyse de données qui tente de filtrer les messages des dossiers de santé électroniques. En réalité, pour beaucoup de patients, cela ne leur sera d'aucune utilité, dit-il. Pour d'autres, cela pourrait être la chose la plus importante que vous puissiez faire. Et je ne peux pas distinguer l'un de l'autre pour le moment.
Les dilemmes comme celui-ci abondent. La plupart des mutations trouvées dans les cancers sont extrêmement rares et la signification médicale de beaucoup d'entre elles est trouble. Certaines mutations sont traitables; d'autres ne le sont pas, ou du moins pas encore. De plus, les traitements n'ont pas été uniformément couronnés de succès. Un sous-ensemble de patients répond, mais les réponses sont généralement de courte durée ; beaucoup de gens ne répondent pas du tout.
Les chercheurs tentent maintenant de savoir pourquoi. À peu près au même moment où Hyman et ses collègues ont publié leurs résultats à l'été 2015, l'Institut national du cancer a lancé une vaste et ambitieuse étude pour tester rigoureusement l'idée de faire correspondre une mutation spécifique, dans n'importe quel type de cancer, avec une thérapie ciblée appropriée. . L'étude en cours implique 24 sous-protocoles différents, chacun examinant les changements moléculaires dans une voie spécifique ciblée par les médicaments. Il concerne plus de 3 000 patients. Le NCI organise le séquençage de leurs tumeurs et, lorsque les chercheurs identifient une correspondance (environ 22 % du temps, en octobre), il envoie le médicament approprié directement au centre de cancérologie traitant le patient.
Je pense que nous allons comprendre cela. Mais ce n'est pas un slam dunk.
Barbara Conley, du NCI, estime qu'une partie du scepticisme à l'égard de l'oncologie de précision est justifiée. Je pense que nous finirons par le comprendre, dit-elle. Mais ce n'est pas un slam dunk. Hyman n'est pas d'accord. Mais il souligne qu'à mesure que de plus en plus de tumeurs sont séquencées et que des médicaments plus ciblés sont développés et testés, l'oncologie de précision s'améliore rapidement. Un patient au bon endroit au bon moment pourrait découvrir qu'une mutation qui n'est pas thérapeutiquement pertinente un jour est traitable le lendemain. Et d'une simple pression sur son clavier, Hyman peut désormais trouver n'importe quel patient dans le système de Sloan Kettering qui possède une mutation particulière.
GAGNANT DE LA LOTERIE
Au printemps 2013, Carmen Teixidor a subi une biopsie tumorale, mais lorsque les chercheurs de Sloan Kettering ont cherché des sites communs de mutations cancéreuses (appelés points chauds), le test de séquençage n'a pas fonctionné. Ils ont répété le test en octobre suivant, et cette fois les résultats ont montré que l'ADN de la tumeur de Teixidor présentait plusieurs mutations, dont une dans un gène appelé AKT1. Malheureusement, il n'y avait pas de traitement à l'époque - la mutation n'était pas, dans le jargon de la médecine de précision, passible d'action. Comme d'autres patients de Sloan Kettering, cependant, elle a fait entrer ses données d'ADN tumoral dans une base de données accessible au chercheur principal de tout essai clinique à l'hôpital qui prévoyait de tester un médicament contre l'une de ses mutations.
La mutation AKT a été identifiée pour la première fois comme une cause de cancer en 2006, et plusieurs sociétés pharmaceutiques ont développé des inhibiteurs de l'AKT. Les premiers essais dans la population générale de patients atteints de cancer ont été largement infructueux, dit Hyman, mais l'appariement du médicament aux patients présentant la mutation vulnérable pourrait améliorer les chances d'une réponse. L'une des sociétés travaillant sur les inhibiteurs de l'AKT était AstraZeneca, et la société a fourni un médicament expérimental appelé AZD5363 pour un essai clinique à Sloan Kettering et ailleurs. Lorsque Hyman s'est lancé dans l'essai ciblé de l'AKT en 2014, le nom de Carmen Teixidor est apparu sur son écran d'ordinateur. Avec l'avancée du peloton, nous l'avons en quelque sorte rattrapée, dit Hyman.
Un technicien de laboratoire renvoie des échantillons d'ADN dans un congélateur à basse température à Sloan Kettering.
En septembre 2015, Teixidor a commencé à prendre des pilules ciblant la mutation AKT présente dans son cancer à propagation rapide. Au début, elle a ressenti des effets secondaires débilitants, alors ses médecins ont ajusté la dose. Après cela, sa réponse a été si rapide que les effets étaient littéralement palpables. Nous avons eu des résultats positifs presque immédiatement, dit-elle. Après plusieurs semaines de traitement, se souvient-elle, elle ne sentait plus ses tumeurs : elles ont disparu. Hyman ajoute : « C'est assez typique de ce que nous voyons lorsqu'une thérapie ciblée fonctionne. Cela fonctionne très rapidement.
À peine deux mois plus tard, les chercheurs ont présenté les résultats préliminaires de l'essai AKT lors d'une réunion de l'American Association for Cancer Research. Le message de l'analyse intermédiaire, selon Hyman : La majorité des patients ont eu un certain degré de régression tumorale avec cette thérapie. La réponse de Teixidor, a-t-il ajouté, a été particulièrement longue et ses médecins se penchent maintenant sur la séquence d'ADN de ses cellules tumorales pour trouver des indices sur les raisons pour lesquelles son cancer a été particulièrement sensible au traitement.
Lors d'une récente visite au groupe de Hyman à Sloan Kettering, Teixidor a posé une question que peu de patients avaient soulevée au sujet du médicament expérimental. J'ai posé des questions sur les effets secondaires à long terme, dit-elle. La réponse : personne ne le sait vraiment.
VALOIR LA PEINE?
Teixidor a eu la chance d'être soigné dans un grand centre universitaire. Tous les centres de cancérologie ne sont pas en mesure de tirer parti des dernières avancées en matière de génomique des tumeurs, une iniquité récemment reconnue par les responsables du projet Cancer Moonshot du président Obama. La grande majorité des Américains n'ont pas facilement accès aux tests de dépistage du cancer de précision, ont-ils noté dans un rapport publié en septembre, puisque les essais cliniques en oncologie sont proposés principalement dans les grands centres universitaires de cancérologie et non dans les centres communautaires de cancérologie où la plupart des patients atteints de cancer reçoivent leurs traitements.
Un robot prépare des échantillons dans un laboratoire de Sloan Kettering.
En effet, le séquençage des tumeurs reste une pratique relativement peu courante. Harold Varmus, ancien directeur du NIH et maintenant professeur au Weill Cornell Medical College, affirme que l'une des grandes opportunités perdues en génomique du cancer est le peu de patients qui le font. Medicare ne couvre pas ce type de séquençage d'ADN, et la plupart des assureurs maladie non plus. Le coût n'est pas négligeable : le séquençage tumoral peut coûter de 600 $ à 1 000 $ par biopsie, selon qui le fait. Mais Varmus souligne que c'est déjà moins cher que certaines caractéristiques standard des soins contre le cancer, comme les tests d'imagerie multiples. Ces patients atteints de cancer finissent par avoir douzaines des scans d'imagerie - tomodensitogrammes, TEP, IRM, dit-il. Chacun de ces tests coûte généralement entre 500 $ et 5 000 $.
Les bases de données de Sloan Kettering signifient que les informations sur les tumeurs sont facilement disponibles.
Cependant, le coût du séquençage n'est qu'une des raisons pour lesquelles la médecine de précision contre le cancer est chère. Les thérapies ciblées peuvent facilement coûter 10 000 $ par mois. Les compagnies d'assurance ne les couvrent pas toujours, compte tenu de l'incertitude quant au nombre de patients susceptibles d'en bénéficier.
Vinay Prasad, oncologue à l'Université de la santé et des sciences de l'Oregon à Portland, a récemment calculé que seulement 1,5 % des patients atteints de tumeurs solides récurrentes et incurables seraient susceptibles de bénéficier de thérapies ciblées, ce qui, pour beaucoup, prolongerait leur survie de quelques mois seulement. . Malgré le battage médiatique autour de rares cas où les patients réagissent de façon spectaculaire, a-t-il écrit dans Nature, la plupart des personnes atteintes de cancer ne bénéficient pas de la stratégie de précision. Un autre oncologue, Howard West de l'Institut suédois du cancer à Seattle, s'interroge sur la façon dont les chercheurs célèbrent les quelques succès sans discuter du dénominateur de tous les patients traités pour obtenir ces succès. Il ajoute, Oui, il y a quelques gagnants. Mais c'est comme une loterie. Vaut-il la peine de dépenser des millions de dollars en tests pour trouver les quatre patients que vous n'auriez pas trouvés autrement ?
Ces critiques mystifient des chercheurs comme Razelle Kurzrock, du Moores Cancer Center de l'Université de Californie à San Diego. Kurzrock et ses collègues ont récemment analysé les résultats de centaines d'essais cliniques et affirment que lorsque les médicaments ciblés étaient correctement adaptés à des mutations tumorales spécifiques, les patients présentaient des taux de réponse considérablement accrus et une survie sans progression, une mesure du temps avant qu'un cancer ne recommence à se propager. . De toute évidence, dit-elle, il existe une grande majorité de types de cancer qui réagissent.
Ses recherches, d'abord au MD Anderson Cancer Center à Houston et maintenant à l'UCSD, suggèrent que les patients bénéficient déjà du séquençage de nouvelle génération et des médicaments correspondants. Vous pouvez obtenir des réponses phénoménales, dit-elle, ajoutant que les taux de réponse ont encore augmenté lorsque les médecins utilisent des combinaisons de thérapies ciblées.
L'espoir est qu'une fois de plus les données sont en place, un nombre croissant de patients atteints de cancer seront aidés. Hyman cite une altération génétique qui apparaît chez environ 1 % des patients atteints d'un cancer du poumon. En mars dernier, la FDA a approuvé un médicament qui a considérablement prolongé la vie de ces patients, selon Hyman. Ne pas rechercher cette mutation chez les 225 000 Américains diagnostiqués chaque année avec un cancer du poumon, dit-il, reviendrait à rationner les soins de santé.
Les médecins de Teixidor étudient la séquence d'ADN à la recherche d'indices.
Nous ne pouvons pas nous en passer, dit-il. Même si cela n'affecte pas 100 % des patients, même si cela affecte 1 %, 5 % ou 10 %, cela suffit.
Quels que soient les pourcentages, Carmen Teixidor a été reconnaissante. Un mercredi après-midi récent, elle était assise devant son ordinateur, feuilletant des fichiers numériques débordant de son art. Une série d'œuvres en cours, a-t-elle expliqué, commence par des photographies étroitement focalisées d'un pouce carré de sa propre peau; elle modifie ensuite les images initiales - les rides et tout - en les reflétant et en les manipulant numériquement pour créer des tissus époustouflants et des formes tridimensionnelles fantastiques telles que des vases et des fleurs.
Au cours de cette conversation, elle a fait remarquer que vivre avec le cancer pendant si longtemps avait été une forme de libération. Qu'est-ce que la vie, a-t-elle demandé, si vous ne pouvez pas sentir son bord? En novembre dernier, cependant, les médecins lui ont dit que son cancer avait recommencé à se développer, rendant son avenir un peu plus incertain. En ce moment, dit-elle avec un rire triste, je préférerais ne pas le ressentir.
Teixidor poursuit son combat contre le cancer.
Stephen S. Hall, écrivain scientifique basé à New York, enseigne la communication scientifique et le journalisme à l'Université de New York.