La génétique du langage

Daniel Geschwind atteint l'étagère de son bureau, démonte un puzzle en trois dimensions du cerveau humain et commence à essayer d'assembler les pièces en plastique. Neurogénéticien à l'Université de Californie à Los Angeles, Geschwind espère que le puzzle l'aidera à décrire les parties du cerveau qui contrôlent la parole et le langage. Mais pour la vie de lui, il ne peut pas comprendre comment les hémisphères gauche et droit s'attachent. Je suis vraiment mauvais spatialement, alors ne vous moquez pas de moi, plaide-t-il. C'est comme si j'avais un petit AVC ou quelque chose comme ça. Je vais le rassembler, et puis je vais le découvrir.

Langue de localisation : Les circuits neuronaux pour la parole et le langage sont généralement localisés dans l'hémisphère gauche du cerveau, le long d'une région appelée fissure sylvienne qui s'étend de la région de Broca à celle de Wernicke. Les chercheurs recherchent les gènes qui relient ces régions et produisent la capacité unique de parole humaine. La zone de Broca, surlignée ci-dessus en vert, est associée à la sortie de la parole et du langage. L'aire de Wernicke, surlignée en rouge, est associée à la compréhension du langage.

Le modèle en plastique a peut-être momentanément déconcerté Geschwind, mais en ce qui concerne les gènes qui régissent le développement et les fonctions du cerveau, il excelle à assembler les pièces. Au cours des dernières années, il est devenu l'un des principaux généticiens dans un domaine naissant qui vise à préciser quels gènes sont liés au développement de la parole et du langage - et comment nos compétences en matière d'intelligence et de communication ont évolué au-delà de celles de nos parents singes, donnant nous la capacité unique de parler.

Des recherches comme celle de Geschwind se situent à l'intersection de deux domaines : la génétique comportementale et la biologie évolutive. Chaque domaine dépend de l'autre pour donner un sens au flot d'études sur la génétique du langage qui se déversent désormais dans les laboratoires du monde entier. Pour scruter le cerveau humain et voir comment il stocke, utilise et comprend généralement les mots, Geschwind étudie non seulement les cerveaux humains normaux, mais aussi ceux où le processus tourne mal, étudiant les gènes des familles atteintes d'autisme, de dyslexie, de schizophrénie et d'autres conditions qui peuvent impliquer des troubles de la parole et du langage. Cette recherche peut aider à rendre plus précis le diagnostic et le traitement des troubles liés au langage, mais elle a également un objectif plus fondamental. L'étude de la maladie est vraiment un moyen fondamental de comprendre le fonctionnement normal, explique Geschwind. La maladie nous a donné un aperçu extraordinaire pour comprendre comment le cerveau fonctionne ou pourrait ne pas fonctionner.

Alors que la génétique comportementale compare les gènes de personnes ayant des capacités différentes, la biologie évolutive compare les gènes de différentes espèces. Les chercheurs utilisent ces données pour déterminer ce qui limite les capacités de communication des autres espèces et ce qui a élargi les nôtres de manière si spectaculaire que le langage est devenu l'une de nos caractéristiques déterminantes. Les propres incursions de Geschwind dans la biologie évolutive l'ont amené à examiner l'ADN dans le cerveau des chimpanzés, des singes et même des oiseaux chanteurs. Beaucoup de gens pensent que notre laboratoire est partout, dit-il. C'est en fait assez intégré. Le langage est complexe et la seule façon d'obtenir un résultat est lorsque deux ou trois résultats pointent vers le même endroit.

À l'aide de techniques améliorées de détection de l'ADN, ainsi que d'outils analytiques de pointe et des séquences génomiques d'espèces allant de l'homme à la souris, Geschwind et d'autres chercheurs ont commencé à découvrir comment nous avons développé la capacité d'un discours sophistiqué. Mais bien que les neuroscientifiques travaillant à l'ère postgénomique aient fait beaucoup de progrès, ils ont seulement commencé à gratter la surface de la façon dont les gènes pertinents sont collectivement mis en action.

FOXP2 Chasse
Malgré plus d'une décennie d'efforts et de nombreuses pistes alléchantes, les neurogénéticiens n'ont jusqu'à présent définitivement lié qu'un seul gène à la parole et au langage. L'histoire de sa découverte commence en 1990, lorsque des généticiens cliniciens de l'Institute of Child Health de Londres ont signalé pour la première fois un trouble de la parole apparu chez trois générations de Britanniques, connu sous le nom de famille KE. Les médecins ont pris note de 15 membres affectés qui semblaient avoir hérité de problèmes de grammaire, de syntaxe et de vocabulaire liés à un mauvais contrôle des muscles faciaux et à des difficultés à prononcer les mots. Bien qu'il semblait clair qu'il devait y avoir un lien génétique, les chercheurs ont chassé pendant plus d'une décennie avant de trouver le gène responsable.

La grande rupture est survenue en 1998, lorsque des généticiens de l'Université d'Oxford dirigés par Anthony Monaco et Simon Fisher ont identifié un morceau distinct du chromosome 7 lié aux problèmes de parole et de langage trouvés dans la famille KE. Pourtant, la région détenait des dizaines de gènes, et ils n'ont pas pu identifier le seul mauvais acteur. Entrez Jane Hurst, une généticienne clinicienne qui travaillait dans un hôpital sur le terrain d'Oxford et, par coïncidence, avait co-écrit le premier rapport sur la famille KE.

L'article sur le chromosome 7 a conduit Hurst à réexaminer les résultats d'une amniocentèse, pour une femme enceinte sans lien avec la famille KE, qu'elle avait examinée quatre ans plus tôt. Hurst avait découvert que le fœtus avait un hoquet chromosomique appelé translocation, et elle a appris plus tard que l'enfant développait des problèmes de parole et de langage étonnamment similaires à ceux observés dans la famille KE. En regardant à nouveau les résultats, elle a vu que la translocation s'était produite dans la même région du chromosome 7 que Fisher avait identifiée. J'ai téléphoné à Simon et lui ai dit: 'Je t'ai trouvé le patient qui va te procurer le gène', se souvient Hurst, ajoutant qu'elle n'était pas sérieuse. Mais c'est précisément ce qui s'est passé : la translocation chez le garçon a perturbé un gène appelé FOXP2 , qui s'est avéré avoir été muté chez les 15 membres de la famille KE qui présentaient de graves problèmes.

Lorsque Monaco, Fisher, Hurst et leurs collègues ont signalé la convergence FOXP2 conclusions du numéro du 4 octobre 2001 de La nature , il a fait la une des journaux internationaux et, plus important encore, a annoncé le début d'une nouvelle ère dans la recherche sur la parole et le langage.

Même alors, les scientifiques savaient que FOXP2 ne connecte pas à lui seul le cerveau au langage. Dans le grand théâtre du génome, il est présenté comme un facteur de transcription, activant ou désactivant d'autres gènes en leur disant s'ils doivent transcrire leur ADN en ARN messager, ce qui conduit à la production de protéines. Et FOXP2 a un large répertoire dans le développement embryonnaire, jouant un rôle essentiel dans la formation des poumons, du cœur et des intestins.

Encore FOXP2 est clairement impliqué, aussi, dans les voies moléculaires derrière la parole et le langage. Les cliniciens de plusieurs pays ont maintenant signalé des patients présentant des FOXP2 les gènes et les problèmes d'élocution et de langage de type KE. Geschwind a pris certaines des premières mesures pour découvrir le lien entre FOXP2 et la langue. Lui et Fisher ont récemment étudié des cerveaux fœtaux humains et des cultures de cellules neurales pour identifier les gènes qui FOXP2 la protéine s'active ou se désactive dans le cerveau. ils se sont connectés FOXP2 à plus de 200 gènes qui contrôlent le développement des neurones, la libération de neurotransmetteurs qui envoient des messages entre les nerfs et les changements dans les synapses qui sous-tendent l'apprentissage et la mémoire. Certains de ces gènes seront très probablement impliqués dans la parole et le langage. Pour tamiser cette rivière génétique pour les gemmes, Geschwind zoome sur environ 15 gènes qui ont également des liens avec la schizophrénie, ainsi que 34 gènes auxquels FOXP2 se lie dans deux zones du cerveau qui, selon d'autres études, sont impliquées dans le langage et la parole.

A ce jour, la découverte de FOXP2 Le lien de s à la parole et au langage a donné lieu à plus de questions que de réponses. Mais cela a ouvert une porte à laquelle les neuroscientifiques frappent depuis plus d'un siècle.

L'esprit noueux
En 1861, Pierre Paul Broca se rend à une réunion de la Société d'anthropologie de Paris avec le cerveau d'un autre homme. Broca, chirurgien et neurologue qui était le fondateur de la société, avait récupéré le cerveau d'un patient inhabituel qui avait été hospitalisé pendant 30 ans. Le patient était connu sous le nom de Tan parce qu'il répondait Tan, tan à toute question qui lui était posée. Il a finalement perdu la capacité de parler complètement, bien qu'il ait compris presque tout ce qu'il a entendu. Broca a rencontré Tan pour la première fois cinq jours seulement avant sa mort, lorsqu'il est arrivé au bloc opératoire à cause d'une infection gangreneuse massive. À l'autopsie, Broca a découvert que le cerveau de Tan contenait un certain nombre de lésions, dont la plus étendue et la plus ancienne se situait au milieu du lobe frontal gauche. Broca a affirmé que ces dommages ont causé la perte de la parole de Tan.

Treize ans plus tard, le médecin allemand Carl Wernicke a décrit le cerveau d'un patient victime d'un AVC qui pouvait parler mais avait d'immenses difficultés à comprendre ce qu'on lui disait. De nouveau, une lésion de l'hémisphère gauche se détachait, bien que plus en arrière, près de l'intersection des lobes temporaux et pariétaux.

Alors que Geschwind explique l'importance de ce qu'on appelle maintenant les aires de Broca et de Wernicke, il souligne l'espace cérébral qu'elles occupent sur le cerveau en plastique qu'il a finalement assemblé. Des recherches ultérieures ont montré que les deux domaines jouent des rôles essentiels dans la parole et le langage. Bien que les dommages causés à l'un ou l'autre ne causent pas toujours de problèmes, les circuits neuronaux pour la parole longent généralement la fissure sylvienne gauche, une sorte de Grand Canyon neural qui s'étend de la région de Broca à celle de Wernicke.

Geschwind a été captivé par cette asymétrie, et par son rapport à la gaucherie. Environ 90 pour cent d'entre nous sont droitiers, et presque tous les droitiers dépendent de cette région périsylvienne gauche pour la parole et le langage. (Environ 40 % des gauchers s'appuient plutôt sur la région périsylvienne droite ou utilisent les deux hémisphères.) Il y a une sorte d'avantage au type de traitement qui se déroule dans la langue - qui est un traitement extrêmement rapide - pour tout garder dans un circuit dans un hémisphère , conclut-il.

Le processus qui crée l'asymétrie va souvent mal chez les personnes atteintes de dyslexie, de schizophrénie ou d'autisme, tous des troubles liés à des problèmes de langage. Geschwind et d'autres se sont donc lancés à la recherche d'aberrations génétiques impliquées dans les troubles du langage et de gènes liés aux différences d'asymétrie cérébrale, telles que celles liées à la latéralité.

Alors que la découverte de la mutation dans FOXP2 nécessitait beaucoup d'efforts (et une bonne dose de chance), tout cela impliquait d'analyser l'ADN de 50 personnes au maximum. En revanche, aucune mutation simple d'un seul gène n'est susceptible de perturber l'asymétrie cérébrale ou de provoquer la dyslexie, la schizophrénie ou l'autisme. Ces problèmes sont plutôt causés par de subtiles aberrations dans les gènes et les réseaux de gènes travaillant de concert. Cette subtilité oblige les chercheurs à collecter et trier l'ADN de centaines, voire de milliers de personnes. Par exemple, l'Autism Genome Project, une grande collaboration internationale à laquelle Geschwind participe, a effectué une analyse de plus de 1 400 familles qui ont au moins deux membres affectés par des troubles du spectre autistique. Cette étude massive n'a pas isolé un seul gène mutant, mais elle a trouvé des liens intrigants entre les troubles et des copies manquantes ou supplémentaires d'une région du chromosome 11. De telles variations peuvent augmenter ou diminuer la quantité de protéines produites par les gènes, avec des effets imprévisibles. .

Geschwind a également contribué à une étude, dirigée par Clyde Francks d'Oxford, qui a révélé certains des liens complexes entre les troubles liés au langage, l'asymétrie cérébrale et la maniabilité. L'étude a commencé comme une recherche d'un gène qui contrôle la latéralité chez les dyslexiques. Des rapports antérieurs avaient suggéré que les dyslexiques sont plus susceptibles d'être gauchers et que les gauchers sont plus susceptibles d'avoir une asymétrie réduite. Francks et ses collègues n'ont pas pu corroborer cette suggestion, mais ils ont trouvé une région du chromosome 2 qui semblait liée à la gaucherie. Ils ont ensuite examiné l'ADN de paires de frères gauchers en bonne santé : le même lien avec le chromosome 2 a fait surface, preuve qu'un gène ou des gènes de cette région pourraient influencer la latéralité. En ajoutant des connexions encore plus étranges, l'équipe a réalisé une étude sur des frères et sœurs atteints de schizophrénie, qui impliquaient la même région.

Pour trouver le ou les gènes au cœur de ce nœud de liens, les chercheurs ont comparé la même région du chromosome 2 chez des droitiers en bonne santé, des gauchers en bonne santé et des personnes atteintes de schizophrénie. Ils ont trouvé quatre différences d'ADN qui distinguaient les schizophrènes des gauchers en bonne santé mentale ; l'emplacement de ces variations les a conduits à un gène appelé LRRTM1 . Geschwind a collaboré au travail qui a aidé à identifier où dans le cerveau humain LRRTM1 a été activé ou exprimé : il aide probablement à façonner les structures du cerveau antérieur et influence la façon dont les neurones se connectent. Il soupçonne qu'au début de la gestation, cela contribue également à l'asymétrie cérébrale.

Francks et ses collègues pensent que certaines variantes de LRRTM1 diminuer en quelque sorte la production de LRRTM1 protéine au cours du développement cérébral du fœtus. Vraisemblablement, des niveaux réduits de LRRTM1 aurait pu contribuer à réduire l'asymétrie cérébrale, inclinant les échelles de développement vers la gaucherie et la schizophrénie - et potentiellement vers une variété de problèmes de parole et de langage.

Tout cela représente un peu plus qu'une liste de gènes qui peuvent ou non être impliqués dans la création de la parole et du langage : FOXP2 ; gènes qui FOXP2 interagit avec ; des gènes avec des anomalies du nombre de copies impliquées dans l'autisme ; et un gène aberrant lié à la schizophrénie et à la gaucherie. Passer des corrélations entre les gènes et les troubles à la connaissance des circuits neuronaux qui permettent à un humain mais pas à un chimpanzé de se demander : être ou ne pas être ? oblige les chercheurs à trouver des liens entre des découvertes apparemment disparates. À cette fin, Geschwind et d'autres se tournent vers des études évolutives qui analysent ces gènes chez d'autres espèces et les comparent aux versions humaines. De telles études peuvent également fournir des indices sur la façon dont les humains ont développé la capacité de langage.

L'origine de la parole
Comme les oiseaux chanteurs, les dauphins, les baleines, les chauves-souris, les éléphants et, bien sûr, les humains, les singes et les grands singes peuvent apprendre les sons et les utiliser pour communiquer. Pendant de nombreuses décennies, les chercheurs ont tenté de décoder de tels messages animaux. Ils ont également essayé d'apprendre aux chimpanzés, aux bonobos, aux gorilles et aux orangs-outans à utiliser des symboles, des lexigrammes et la langue des signes, et quelques singes d'affiche comme Koko, Washoe et Kanzi ont une certaine renommée grâce aux documentaires PBS, aux couvertures de magazines. , et des livres sur leurs compétences en communication. Certains ont même montré ce qui semble être une capacité remarquable à comprendre les mots parlés.

Néanmoins, une frontière infranchissable sépare nos capacités de parole et de langage des leurs. Les singes les mieux entraînés ne peuvent apprendre que quelques centaines de mots. La plupart des enfants humains de trois ans ont un vocabulaire plus large, et le diplômé moyen du secondaire a un lexique mental d'environ 60 000 mots. Les linguistes et les psychologues qui ont étudié les singes parlants, y compris les chercheurs qui leur ont appris à communiquer, soulignent que les animaux combinent rarement même deux mots en un tout sémantique et ne prononcent jamais le type de phrase récursive complexe - comme celle-ci - qui intègre une pensée dans une autre.

Dans l'espoir de commencer à expliquer cet écart, Geschwind a étudié quels gènes sont activés dans le cerveau des humains et dans celui des chimpanzés, nos plus proches parents génétiques. Il a trouvé des centaines de différences, mais n'avait aucun moyen de déterminer celles qui importaient, lesquelles étaient les plus importantes pour conduire l'évolution et déterminer la fonction cérébrale. Débordé, il s'est tourné vers un ami mathématicien de l'UCLA, Steve Horvath.

Avec les conseils de Horvath, Geschwind et son étudiant diplômé Michael Oldham sont arrivés à une nouvelle façon d'aborder le problème. Plutôt que d'examiner les différences entre les gènes individuels, ils ont analysé les différences entre les réseaux de gènes exprimés en même temps. Plus précisément, ils ont examiné des tranches autopsiées de cerveaux humains et chimpanzés et ont comparé ces gènes coexprimés dans des modules spécifiques, notamment le cortex cérébral, le cervelet et le cortex visuel primaire.

Ils ont découvert qu'au sein des réseaux de chaque module, certains gènes servaient de hubs, se connectant à de nombreux autres gènes. Les diagrammes des réseaux ressemblent beaucoup à des cartes de routes aériennes, et les cartes des humains et des chimpanzés ont un nombre ridicule de hubs et de rayons. Mais les diagrammes permettent de voir facilement les gènes les plus importants, ceux des hubs. Et lorsque l'équipe a pris la carte humaine d'un module et supprimé toutes les connexions de chimpanzés pour le même module, il ne restait que quelques gènes. Il est devenu étonnamment clair non seulement quels gènes sont uniquement humains, mais aussi lesquels sont les plus importants.

Cette approche a donné des informations qui n'étaient pas possibles avec des techniques plus anciennes ; la simple comparaison de l'expression humaine et chimpanzée de gènes individuels passe à côté de la grande majorité des variations qui se produisent entre les groupes de gènes. Bien qu'aucune nouvelle connexion entre les gènes et le langage n'ait encore émergé, Geschwind et ses collègues ont découvert que la plupart des différences se produisaient dans le cortex cérébral, la partie même du cerveau qui s'est le plus développée chez l'homme et dans laquelle résident les zones de Broca et de Wernicke. . Geschwind espère qu'une vision plus large non seulement du génome, mais aussi du transcriptome - l'ensemble de gènes activés à un moment donné - permettra de mieux comprendre la génétique du langage. Nous devons comprendre le transcriptome de la même manière que nous comprenons le génome, dit-il.

Jusqu'à présent, cependant, les indices génétiques les plus intrigants et les plus concrets de l'évolution de la parole et du langage ont émergé de simples comparaisons directes de versions animales et humaines de FOXP2 . FOXP2 est paradigmatique, dit Geschwind. C'est ce phare et la première preuve que ce domaine de recherche pourrait conduire à de grandes connaissances sur les êtres humains et l'évolution.

Peu de temps après, Fisher, Monaco et leurs collègues se sont liés FOXP2 à la parole et au langage humains, ils se sont associés à un groupe leader de biologie évolutive dirigé par Svante Pääbo à l'Institut Max Planck de Leipzig, en Allemagne. Ils ont découvert que la protéine produite par le FOXP2 gène chez les chimpanzés est pratiquement identique à celui fabriqué chez la souris : un seul acide aminé diffère entre les deux. Les biologistes pensent que si les protéines subissent peu d'altérations sur une période évolutive de dizaines de millions d'années, elles doivent remplir des fonctions tellement essentielles qu'elles ne peuvent tout simplement pas tolérer le changement. Mais deux acides aminés chez l'homme FOXP2 diffèrent de ceux de la protéine de chimpanzé - un total de trois changements par rapport à la version de souris. Que le gène ait résisté à un changement aussi spectaculaire dans un laps de temps si court (de manière évolutive) suggère que le changement nous a aidés à survivre, comme l'a certainement fait le développement du langage.

Puis, en octobre 2007, Pääbo et ses collègues ont publié un article époustouflant sur FOXP2 chez les Néandertaliens, parents évolutifs des humains modernes qui se sont éteints il y a 30 000 ans. Les chercheurs ont isolé des parties du FOXP2 gène des os de deux Néandertaliens. Bien qu'ils n'aient pas encore séquence le gène entier, ils ont découvert que les Néandertaliens et les humains modernes correspondaient aux deux points critiques qui séparent les humains des chimpanzés. Bien que souvent dépeints comme des têtes de mort, nos plus proches parents hominidés peuvent avoir partagé au moins une partie de notre capacité de parole et de langage. Il n'y a aucune raison de penser que les Néandertaliens n'avaient pas de langage comme nous, dit Pääbo. Mais il ajoute que les nombreux gènes inconnus impliqués dans le langage devront finalement être trouvés et examinés chez les Néandertaliens.

Geschwind poursuit sa chasse à ces gènes inconnus, appliquant à ses travaux de génétique comportementale la technique qu'il a développée pour comparer l'expression des gènes humains et chimpanzés. Son laboratoire effectue maintenant le même type d'études de coexpression sur le cerveau d'humains en bonne santé et de schizophrènes, qui, espère-t-il, découvriront des connexions rompues dans la schizophrénie et conduiront peut-être à encore plus de voies génétiques liées à la parole et au langage. Il espère éventuellement faire des analyses similaires avec des cerveaux autopsiés de personnes atteintes de troubles du spectre autistique.

Jusqu'à présent, Geschwind et ses collègues ont trouvé des mots génétiques intéressants qu'ils ont pu enchaîner en quelques phrases pour expliquer les racines de la parole et du langage. Ils ne peuvent pas encore raconter une histoire cohérente. Pourtant, la confiance grandit dans le fait que dans un avenir pas si lointain, les scientifiques seront en mesure d'écrire un long livre sur la façon dont nous avons fait évoluer notre don phénoménal du bavardage, mettant en évidence les suites de gènes critiques qui le rendent possible. S'ils le font, ils pourraient également trouver des moyens de corriger les perturbations de ce réseau, des perturbations qui peuvent laisser les gens à court de mots.

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