La fontaine de la santé

Pendant près de deux décennies, Richard Weindruch, professeur de médecine à l'Université du Wisconsin-Madison, a nourri la moitié d'une colonie de 78 singes rhésus avec un régime alimentaire adéquat mais sévèrement limité en calories – 30 pour cent de calories en moins que ce qui est introduit dans le groupe témoin. Les scientifiques savent depuis près de 70 ans qu'une telle restriction calorique prolonge la durée de vie des rongeurs, et Weindruch est déterminé à découvrir si cela peut également prolonger la durée de vie de l'un des plus proches parents de l'homme.

Il est trop tôt pour connaître la réponse avec certitude. Les singes du laboratoire de Weindruch ne font que vieillir. Et avec 80 pour cent d'entre eux encore en vie, il y a trop peu de décès pour indiquer si les animaux soumis au régime restreint vivront plus longtemps, dit Weindruch. Mais une chose est déjà claire : les singes au régime restreint sont en meilleure santé. Environ deux fois plus de singes du groupe témoin sont morts de maladies liées à l'âge, et peut-être le plus dramatique, aucun des animaux soumis au régime restreint n'a développé de diabète, l'une des principales causes de décès chez les singes rhésus.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de mars 2006

• Voir le reste du numéro
• S'abonner

Ces résultats encourageants, bien que préliminaires, ne manqueront pas d'encourager les quelques personnes qui ont adopté des régimes sévères hypocaloriques dans l'espoir de vivre plus longtemps. Mais leur véritable importance est la preuve supplémentaire qu'ils fournissent que la restriction calorique affecte les événements moléculaires et génétiques qui régissent le vieillissement et les maladies du vieillissement. En effet, bien que la restriction calorique reste impraticable pour tous, sauf pour les personnes au régime les plus déterminées, elle offre une fenêtre inestimable sur la biologie moléculaire et cellulaire de la résistance aux maladies et du processus de vieillissement.

Jusqu'à il y a une dizaine d'années, la plupart des biologistes pensaient que le processus de vieillissement était non seulement immensément complexe, mais aussi inévitable. Les gens vieillissaient, supposaient-ils, à peu près comme une vieille voiture : finalement, tout s'effondre. Puis, au début des années 1990, Cynthia Kenyon, une jeune biologiste moléculaire à l'Université de Californie à San Francisco, a découvert que la mutation d'un seul gène, appelé daf-2 , chez les vers ont doublé leur durée de vie. Avant la découverte, dit Kenyon, tout le monde pensait que le vieillissement venait de se produire. Pour contrôler le vieillissement, il fallait tout réparer, donc c'était impossible. Les recherches de Kenyon ont suggéré une alternative convaincante : qu'un réseau génétique relativement simple contrôlait le taux de vieillissement.

La course pour trouver la fontaine de jouvence génétique était lancée. En quelques années, Leonard Guarente, biologiste au MIT, a découvert que chez la levure, un autre gène produisait une augmentation spectaculaire de la durée de vie. Peu de temps après, Guarente et ses collègues du MIT ont fait une autre découverte surprenante : le gène anti-vieillissement de la levure, appelé monsieur2 , nécessitait pour son activité une molécule commune qui est impliquée dans de nombreuses réactions métaboliques. Guarente, semblait-il, avait trouvé un lien possible entre un gène anti-vieillissement et l'alimentation. Le gène, pensait Guarente, pourrait être responsable des bienfaits pour la santé de la restriction calorique ; et en effet, le laboratoire a rapidement confirmé que la restriction calorique dans la levure n'avait des effets de prolongation de la vie que lorsque monsieur2 était présent.

Depuis la découverte de ces gènes et d'autres gènes anti-vieillissement dans les organismes inférieurs, la recherche scientifique de gènes vivants plus longtemps chez les humains a, sans surprise, suscité beaucoup de publicité. Cependant, souvent perdu dans l'excitation suscitée par la perspective d'anniversaires à trois chiffres, est une implication beaucoup plus réaliste et immédiate de la recherche. Alors qu'apprendre à prolonger la durée de vie des humains pourrait prendre plusieurs décennies, si c'est même possible, les chercheurs utilisent déjà les connaissances acquises lors d'études sur le vieillissement et les effets de la restriction calorique pour rechercher de nouveaux médicaments pour traiter les nombreuses maladies liées au vieillissement. .

L’incidence de nombreuses maladies, y compris les maladies cardiovasculaires, la maladie d’Alzheimer et le cancer, augmente de façon presque exponentielle avec l’âge. Et bien que nous ne sachions toujours pas exactement pourquoi, nous faire sachez que la restriction calorique - du moins chez les animaux de laboratoire - retarde l'apparition d'un large éventail de ces maladies liées à l'âge. C'est quelque chose que les gens sont surpris d'entendre, car cela soulève vraiment la question, comment est-ce possible ? Il doit y avoir un composant métabolique commun. Mais personne ne sait vraiment comment toutes ces maladies peuvent être liées entre elles, dit Guarente. Néanmoins, certains biologistes espèrent qu'un médicament qui imite les effets moléculaires de la restriction calorique pourrait également retarder l'apparition de certaines ou de toutes ces maladies.

Au moins une entreprise, Sirtris, une start-up petite mais fortement financée à Cambridge, MA, pense qu'elle est sur le point de trouver de tels médicaments. La société, qui compte un groupe impressionnant d'éminents biologistes moléculaires et généticiens au sein de son conseil scientifique, a été cofondée par David Sinclair, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Guarente et maintenant professeur agrégé à la Harvard Medical School. Sirtris a mis au point des centaines de molécules qui activent l'enzyme SIRT1, qui est produite par l'homologue mammifère de monsieur2 . (Sept différents SIRT des gènes ont été trouvés chez l'homme; ceux-ci et leurs homologues dans d'autres espèces sont collectivement connus sous le nom de sirtuines.) Si la société est sur la bonne voie - et Sirtris dit que les candidats-médicaments potentiels pour le traitement du diabète et des maladies neurodégénératives devraient commencer des tests humains préliminaires au cours des prochaines années - les molécules pourrait imiter les effets génétiques de la restriction calorique, offrant ses avantages apparents pour la santé sans ses inconvénients.

On sait que la restriction calorique améliore considérablement la capacité naturelle du corps à lutter contre les maladies, dit Sinclair. Les questions vitales, dit-il, sont de savoir ce qui contrôle ce processus et si nous pouvons développer des médicaments pour le cibler. Nous ne supposons pas que nous savons tout à ce sujet, mais nous croyons fermement que les sirtuines sont un élément majeur de ce qui pourrait être un système de réglementation principal pour la santé humaine.

Vieille Levure
L'identification des effets d'allongement de la durée de vie des monsieur2 dans les levures n'était pas un hasard : Lenny Guarente recherchait les causes du vieillissement des levures depuis près d'une décennie lorsque lui et ses étudiants diplômés du MIT se sont méthodiquement concentrés sur le gène en 1999. C'était une découverte importante, mais sa véritable signification est devenue plus apparente au cours de la prochaine année et demie.

Tout d'abord, Guarente et ses étudiants ont trouvé le monsieur2 gène chez les vers ronds. Étant donné que la levure et les vers ont divergé au cours de l'évolution il y a des milliards d'années, la présence du même gène dans les deux organismes a suggéré qu'il pourrait être partagé par d'autres animaux, y compris les humains. Puis vint la bombe. L'expression de la monsieur2 gène requis la présence d'une autre molécule, appelée NAD; comme tout biologiste le savait, le NAD est impliqué dans de nombreuses réactions métaboliques dans de nombreux organismes. Ce constat qui monsieur2 était dépendant de NAD signifiait pour nous que monsieur2 pourrait relier le vieillissement au métabolisme et donc à l'alimentation, dit Guarente. Une fois que vous voyez cette activité, un enfant pourrait souligner, Peut-être que cela serait lié à une restriction calorique.

Peut-être pas la plupart des enfants, mais d'autres biologistes moléculaires ont certainement vu le lien, et les laboratoires du monde entier ont rapidement commencé à s'interroger sur les effets de monsieur2 . Les scientifiques savaient que la restriction calorique pouvait avoir un impact sur la maladie. Et maintenant, il y avait des preuves d'un lien étroit entre monsieur2 et la restriction calorique. Si vous les regroupez, dit Guarente, vous pouvez formuler une hypothèse selon laquelle monsieur2 gènes auront un impact sur les maladies du vieillissement.

Au milieu de cette rafale de recherches, cependant, c'était un article de 2003 dans le journal La nature par Sinclair et ses collaborateurs qui ont vraiment attiré l'attention de ceux qui espéraient transformer la science des sirtuines en médicaments. Sinclair a identifié une classe de produits chimiques courants, appelés polyphénols, qui activent les sirtuines. Les résultats suggèrent qu'il pourrait être possible de développer des médicaments à petites molécules qui pourraient interagir avec les sirtuines et activer leurs effets bénéfiques apparents.

Six mois après la La nature paper, Sinclair a cofondé Sirtris avec Christoph Westphal, alors associé chez Polaris Venture Partners, une société de capital-risque basée à Waltham, MA. [Divulgation : le commandité de Polaris, Robert Metcalfe, est Examen de la technologie conseil d'administration.] Moins de deux ans plus tard, la startup dispose de 45 millions de dollars de financement par capital-risque et d'une série de candidats-médicaments qui activent SIRT1 et d'autres sirtuines chez les mammifères. D'ici quelques années, déclare Westphal, aujourd'hui PDG de Sirtris, la société espère commencer à tester la sécurité des activateurs de sirtuine chez l'homme. Nous visons à imiter la restriction calorique avec de petites molécules, explique Westphal. La grande rupture pour nous a été de trouver ces petites molécules.

Pendant ce temps, les membres du laboratoire de Sinclair à Harvard sont occupés à mener des expériences sur des milliers de souris pour prouver les avantages des sirtuines dans le traitement des maladies et du vieillissement. Les souris sont empilées dans des rangées interminables de petites cages propres entassées dans une série de pièces fermées à clé. Certaines souris, en partie chauves et aux articulations raides, ont été génétiquement modifiées pour vieillir prématurément. D'autres cages contiennent des animaux génétiquement destinés à contracter des cancers du côlon ou de la prostate, tandis que d'autres souris développeront des troubles neurologiques du type de ceux associés à la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs ont croisé ces souris avec des animaux génétiquement modifiés pour surexprimer l'un des gènes de la sirtuine, puis surveillent le sort de la progéniture, que les sirtuines combattent les maladies ou préviennent le vieillissement prématuré. Dans l'ensemble, il s'agit d'un effort considérable pour comprendre le rôle des sirtuines chez les mammifères, des milliers de souris fournissant différentes pièces du puzzle.

Étant donné que les expériences sur les souris n'ont qu'un an et que les souris vivent généralement environ trois ans, les résultats sont encore préliminaires. Il n'y a pas encore de preuve concluante, d'une part, que l'activation ou la surexpression des sirtuines augmente la durée de vie des souris. Mais Sinclair dit que les études réalisées jusqu'à présent montrent toutes que les maladies chez les souris ont été améliorées.

Chercher
Elixir Pharmaceuticals et Sirtris ont beaucoup en commun. Les deux entreprises ont été fondées pour découvrir des médicaments contre les maladies liées à l'âge, en utilisant une technologie de base construite autour de gènes anti-vieillissement. Les deux présentent des listes de chercheurs anti-âge vedettes, Elixir comptant Guarente et Kenyon parmi ses fondateurs. À quelques kilomètres de distance, Elixir est au bord du campus du MIT, tandis que Sirtris est à côté de l'Université Harvard.

Mais malgré leurs similitudes, les deux sociétés semblent avoir des perspectives radicalement différentes. Chez Elixir, qui a été fondé en 1999, il n'y a aucune preuve du genre de bravade juvénile qui caractérise Sirtris. Sur le tableau blanc de son petit bureau, Peter DiStefano, directeur scientifique d'Elixir, schématise patiemment et méticuleusement certaines des voies métaboliques que l'entreprise étudie. Certains impliquent directement SIRT1 ; certains ne le font pas. Les flèches se chevauchent dans un maillage compliqué ; certaines flèches s'éloignent, pointant vers un territoire inconnu. Le point de DiStefano est clair : ces mécanismes moléculaires sont immensément compliqués et encore pas complètement compris.

Il est difficile de dire quand nous arriverons à un candidat au développement de médicaments [basé sur des sirtuines]. C'est un peu tôt, dit-il. Il désigne un petit panneau au-dessus de sa porte, positionné de manière à ce que ce soit la dernière chose que vous voyez lorsque vous quittez le bureau. Il lit, L'animal a toujours raison. Le défi, explique DiStefano, consiste à traduire la connaissance des mécanismes au niveau cellulaire en une compréhension des effets sur l'organisme entier. Il faut regarder l'animal en entier. Vous pouvez faire beaucoup d'expériences cellulaires et voir beaucoup d'effets dans les cellules, et ce sont des points de départ absolument importants, mais vous devez vraiment tout coller ensemble et comprendre ce qui se passe au niveau de l'organisme.

En effet, de nombreuses questions sur les sirtuines restent sans réponse. Les voies génétiques et moléculaires impliquées dans le vieillissement sont complexes et leurs détails restent très controversés. La question de savoir si les sirtuines sont au cœur de celles-ci est encore, en fait, controversée : d'autres laboratoires étudient différents candidats génétiques pour un tel rôle de maître dans le processus de vieillissement. C'est un domaine encore très jeune, et il souffre d'un manque de consensus, explique Stephen Helfand, professeur de biologie à la Brown Medical School et découvreur d'un gène du vieillissement appelé indy (car je ne suis pas encore mort) chez les mouches des fruits. Les gens ne sont pas d'accord sur beaucoup de choses.

Même les fervents partisans des sirtuines soulignent que les scientifiques commencent tout juste à comprendre la biologie des gènes et leur rôle métabolique. En particulier, il n'est pas certain que les sirtuines agissent chez les mammifères de la même manière que chez les organismes inférieurs. Les expériences dans lesquelles l'ajout de copies supplémentaires de SIRT1 aux souris n'ont pas réussi à prolonger la durée de vie des animaux sont particulièrement troublantes pour certains. Les laboratoires qui étudient les souris ont également du mal à prouver que les effets bénéfiques de la restriction calorique nécessitent l'activité des sirtuines - quelque chose que Guarente a montré pour la levure et Helfand pour les mouches des fruits, mais qui n'a pas été démontré chez les mammifères.

Facteur de risque
Chez Elixir et Sirtris, on parle peu de ralentir le processus de vieillissement. Au contraire, les deux sociétés se concentrent intensément sur la découverte et le développement de médicaments pour diverses maladies liées à l'âge, telles que le diabète de type 2. Le Westphal de Sirtris le dit sans ambages : je n'ai jamais été intéressé par une entreprise qui essaierait de prolonger la vie. J'étais intéressé par une entreprise qui allait utiliser des gènes impliqués dans les maladies du vieillissement et trouver une voie approuvée par la FDA pour faire approuver ces médicaments pour des troubles importants comme le diabète et les troubles neurologiques.

Néanmoins, les efforts de recherche anti-âge et de découverte de médicaments comme ceux de Sirtris et Elixir sont étroitement liés et partagent une prémisse commune ; on pense que quelques gènes maîtres régulent à la fois la capacité du corps à lutter contre les maladies associées au vieillissement et l'allongement de la durée de vie. Bien qu'il s'agisse encore d'une hypothèse controversée, Sinclair et Guarente pensent qu'en période d'adversité ou de stress - lorsque la nourriture est rare, par exemple - les sirtuines mobilisent en quelque sorte les défenses naturelles d'un organisme. Ils soutiennent que, entre autres, l'activation SIRT1 déclenche des changements dans les cellules qui mobilisent les mécanismes de réparation et augmentent la production d'énergie. Ce sont peut-être ces mécanismes de défense naturels améliorés qui expliquent pourquoi les animaux suivant un régime hypocalorique vivent plus longtemps et sont en meilleure santé.

L'idée que les causes génétiques et moléculaires du vieillissement et de nombreuses maladies sont liées pourrait fournir une nouvelle façon de penser la médecine, suggère Toren Finkel, cardiologue au National Heart, Lung, and Blood Institute à Bethesda, MD. Marchez dans les couloirs de n'importe quel hôpital, dit-il, et vous ne pouvez pas vous empêcher de remarquer que de nombreux patients sont des personnes âgées. En tant que cardiologues, nous ciblons ce que nous considérons comme des causes de maladies – des facteurs de risque clairement impliqués comme l'hypertension. Bien que cette approche soit efficace, dit-il, elle a largement ignoré le facteur le plus évident dans de nombreuses maladies : l'âge.

C'est évident… Nous devenons plus malades en vieillissant, dit Finkel. Il dit qu'il n'est pas sûr que cette observation soit si évidente qu'elle en soit stupide, ou si évidente qu'elle soit profonde. Mais dans tous les cas, dit-il, de nouvelles recherches expliquant les événements génétiques et moléculaires à l'origine du processus de vieillissement soulèvent, pour la première fois, la possibilité de traiter un large éventail de maladies en intervenant dans ce processus. Personne n'avait vraiment pensé au contrôle du vieillissement comme moyen pratique de contrôler ces maladies, dit Finkel. Mais cela pourrait être un moyen puissant de traiter les patients.

Notre compréhension des raisons pour lesquelles les gens vieillissent est encore primitive, mais les chercheurs disent que l'effort de découverte de médicaments peut aller de l'avant malgré tout. On ne comprend rien au vieillissement, admet Helfand. Mais il s'empresse d'ajouter que les avantages pour la santé de la restriction calorique sont bien documentés dans de nombreux organismes. Et cela, dit-il, est très excitant du point de vue de la découverte de médicaments.

L'objectif est clair : la découverte de médicaments qui retarderont l'apparition de bon nombre de nos maladies les plus dévastatrices, le genre de maladies qui transforment souvent les années dorées en années de mauvaise santé chronique. Tout le monde associe la restriction calorique à la longévité et à la durée de vie, mais les effets sur les maladies sont beaucoup plus immédiats et importants, explique Guarente. Si seulement nous comprenions comment [la restriction calorique] fonctionne, une telle connaissance nous guiderait dans le développement de médicaments. Nous aurions un médicament qui aurait un impact favorable sur de nombreuses maladies courantes.

David Rotman est rédacteur en chef de Examen de la technologie .

cacher