La course d'une femme pour désamorcer la bombe à retardement génétique dans ses gènes

Alliance des prions

En 2011, Sonia Vallabh a reçu un rapport génétique contenant une condamnation à mort. Mais il contenait également une carte indiquant comment s'échapper.

Son corps, a-t-elle appris, abritait une mutation génétique, une seule mauvaise lettre d'ADN dans son gène prion, qui finirait par conduire à une maladie cérébrale rare appelée insomnie familiale fatale. Sa mère en était morte l'année précédente, et le test avait révélé que Vallabh avait également hérité de la faille.

À ce jour, la décision de Vallabh et de son mari, Eric Minikel, d'essayer de prévenir sa maladie - une histoire d'amour avec des prions, la New yorkais l'appelait—est bien connu. Après le diagnostic de la bombe à retardement génétique, ils ont abandonné leurs carrières en droit et en ingénierie et sont devenus des scientifiques dédiés à la désamorcer. Ils espèrent obtenir un doctorat au printemps prochain (voir Sonia Vallabh, 35 Innovators Under 35, 2016 .)

Maintenant, après sept ans, ils pensent avoir trouvé un traitement qui peut le faire. C'est ce qu'on appelle un médicament antisens, un type de molécule à image miroir qui, si elle atteint le cerveau, pourrait réduire considérablement la quantité de protéine prion. Cela pourrait potentiellement prévenir la mystérieuse réaction en chaîne des protéines mal repliées qui caractérisent les maladies à prions.

Moins de protéines, explique Vallabh, et moins de chance qu'elle tombe malade.

Il y a deux semaines, sur leur blog , Vallabh a annoncé qu'elle et Minikel travaillaient avec un partenaire commercial, la société de biotechnologie californienne Ionis, spécialisée dans les composés antisens. Pour la première fois, je suis optimiste quant à une stratégie thérapeutique spécifique, écrit-elle. Il est plausible que les antisens puissent traiter la maladie de notre vivant.

La course de Vallabh pour prévenir sa propre maladie à prion soulève une question pour l'âge génétique. Étant donné un plan ADN parfait de votre maladie héréditaire, quelle est votre chance de l'arrêter dans votre vie, ou celle de quelqu'un que vous aimez ?

Il y a des raisons de penser que ces types de longs coups médicaux sont devenus plus susceptibles de faire mouche. En effet, le séquençage des gènes peut révéler à moindre coût des défauts moléculaires, mais aussi parce qu'un ensemble de technologies prometteuses - antisens, thérapie génique et édition de gènes CRISPR - sont capables de remplacer les gènes ou de les faire taire, réglant en fait les problèmes génétiques à leur source.

Gros plan d'un tissu cérébral affecté par les prions, une protéine mal repliée qui est toxique pour les neurones. wikimedia commons

De plus, ces traitements utilisent le code génétique ; ils sont en fait constitués d'ADN ou d'ARN. Cela signifie qu'ils sont fondamentalement modulaires et programmables. Au moins sur le papier, il est désormais possible de prendre n'importe quel défaut génétique et d'esquisser rapidement un antidote.

En réalité, le développement de médicaments est notoirement compliqué. La plupart des médicaments échouent, détruits par des surprises biologiques et une toxicité inattendue pour le corps humain. Mais Vallabh dit que dans les premiers jours déroutants de sa quête, elle a reçu des conseils critiques d'Eric Lander, le biologiste qui dirige le Broad Institute, où elle et Minikel étudient et travaillent maintenant. Il lui a dit de se concentrer sur l'erreur génétique elle-même, dont le plan était dans son diagnostic.

Vous devez voir ce que vous avez dans la main et arrêter de regarder, se souvient-elle.

Cela signifiait ne pas attendre pour répondre à d'importantes inconnues scientifiques, comme ce que la protéine prion fait dans le corps, ou pourquoi, lorsqu'elle se replie, elle tue les cellules cérébrales. Il y a tellement de questions intéressantes sur la maladie à prion, dit Vallabh, qui a 34 ans. Et ces questions seront toujours là lorsque nous la traiterons.

Les maladies à prions sont profondément étranges car elles ne sont pas causées par un virus, mais par une protéine infectieuse. Ils comprennent la tremblante du mouton, le kuru (transmis par le cannibalisme), la maladie de Creutzfelt-Jakob et la version humaine de la maladie de la vache folle.

L'idée clé du médicament était que les souris conçues pour ne pas avoir le gène de la protéine prion ne tombent jamais malades, même lorsque les scientifiques injectent des prions infectieux dans leur cerveau. Le concept biologique d'un prion est une protéine qui modifie sa conformation et qui peut modéliser d'autres copies. C'est auto-modèle. Cela lui permet de se propager, explique Kurt Giles, chercheur au laboratoire de l'Université de Californie à San Francisco, où les prions ont été découverts pour la première fois. Cela conduit à l'idée de réduire la [protéine]. Moins il y en a, moins vous obtiendrez de modèles.

Pour les thérapies génétiques, cependant, il y a un autre problème, qui est de savoir comment les introduire dans le corps afin qu'elles atteignent, par exemple, des milliards de cellules cérébrales.

La technologie antisens, conçue il y a des décennies, a connu une grande percée l'année dernière lorsqu'un médicament développé par Ionis s'est avéré incroyablement efficace dans le traitement d'un trouble neurologique infantile, l'amyotrophie spinale.

À ce moment-là, Vallabh et Minikel avaient été présentés à Ionis, et la société avait accepté de leur fournir des composés antisens ciblés sur le gène prion à tester chez la souris. Holly Kordasiewicz, responsable des neurosciences chez Ionis, se souvient de la réunion de 2014. Nous avons quitté la salle en disant que nous devions faire tout ce que nous pouvions pour aider ces personnes, dit-elle.

L'entreprise a donné à Vallabh et Minikel une liste de choses à faire, qu'ils ont rapidement parcourue. Registre des patients ? Vérifier. Etudes animales ? Vérifier. Biomarqueur pour montrer si un médicament fonctionne? Cette recherche est également en cours dans un hôpital de Boston qui étudie les niveaux de protéines prions dans le liquide céphalo-rachidien.

Sonia et Eric font cela sans véritable financement, essayant simplement de le faire, dit Jeff Carroll, un autre scientifique patient (il a la mutation de la maladie de Huntington), qui leur a présenté Ionis.

Un problème qui n'est pas aussi facile à résoudre est que la maladie à prion est étonnamment rare, rapidement mortelle et rarement diagnostiquée à l'avance. Cela signifie qu'il n'y a pas eu de grandes clameurs pour des traitements. Peut-être que seulement 200 personnes aux États-Unis savent qu'elles ont une bombe à retardement comme Vallabh, dit-elle, et il n'y a pas un seul médicament actuellement testé sur l'homme. Très tôt, Ionis a fait savoir au couple que la collaboration était strictement académique et non commerciale.

Mais en éliminant la protéine prion à sa source, un traitement antisens pourrait aider avec une gamme de maladies rares qui y sont liées. L'insomnie mortelle est extrêmement rare, tout comme les cas de maladie de la vache folle, mais l'ajout de ces maladies ultra-rares les rend, en tant que groupe, légèrement moins rares.

Vallabh et Minikel affirment avoir désormais la preuve que les molécules antisens d'Ionis protègent en partie les souris de la maladie à prions. Les animaux qui reçoivent le médicament vivent environ 70 % plus longtemps.

Kordasiewicz qualifie désormais le programme de projet commercial chez Ionis, bien qu'il reste trop petit et à un stade précoce pour figurer sur le tableau des médicaments en cours de développement de la société. Ce qui a changé, c'est que les données semblent suffisamment bonnes pour que nous pensions pouvoir avoir un médicament dans cinq ans, dit-elle.

Vallabh espère que tout ira encore plus vite. L'insomnie mortelle pourrait commencer à l'affliger demain, ou dans 30 ans. Il n'y a aucun moyen de le prévoir. Elle et Minikel viennent d'avoir leur premier enfant. La fille a été conçue par FIV, et Vallabh dit que le laboratoire a utilisé un test génétique pour s'assurer qu'elle ne porterait pas la mutation.

Pour se sauver, il ne suffira pas d'avoir un médicament. Elle doit l'obtenir avant de elle tombe jamais malade. Pourtant, les médecins ont peu d'expérience dans l'administration d'un tel médicament génétique pendant de nombreuses années à titre préventif.

Comprendre comment mener à bien une telle étude est le prochain défi pour Vallabh et son mari. Il semble qu'ils espèrent que la Food and Drug Administration des États-Unis autorisera un essai de prévention chez les patients porteurs des mutations du prion. Comme cela peut prendre des décennies pour que les gens tombent malades (ou non), une telle étude s'appuierait plutôt sur un biomarqueur, par exemple si les injections antisens peuvent réduire les niveaux de protéines prions dans le liquide céphalo-rachidien.

Vallabh m'a dit qu'elle se porterait volontaire pour prendre le médicament. Le tableau d'ensemble, dit-elle, est que nous avançons beaucoup plus rapidement que quiconque pourrait s'y attendre en raison de ce plan génétique magnifiquement clair qui nous a été remis.

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