La cellule virtuelle

Lorsque Harley McAdams avait quelques années avant 60 ans, il est devenu biologiste. Il avait passé deux décennies de sa vie professionnelle en tant qu'ingénieur système aux laboratoires Bell d'AT&T et quatre ans chez Lockheed Missile and Space à Sunnyvale, Californie, à travailler sur l'architecture des systèmes de données pour les satellites militaires. En 1994, cependant, il a commencé à assister à des séminaires de biologie à l'Université de Stanford, où sa femme, Lucy Shapiro, était présidente du département de biologie du développement. McAdams a eu sa révélation en écoutant un éminent généticien décrire les circuits biologiques complexes qui activent et désactivent les gènes dans la levure. Pour les non-initiés, le schéma de ce système faisait vaguement penser à une assiette de spaghetti, avec diverses flèches et panneaux stop and go attachés. Pour McAdams, cela ne ressemblait à rien de plus qu'à un circuit électrique, avec les types de boucles de rétroaction et de mécanismes de régulation et de contrôle qui constituaient la viande et les pommes de terre de son travail d'ingénierie des systèmes.

Après la conférence, dit McAdams, lui et sa femme ont conclu un accord. Il lui enseignerait l'algèbre booléenne, la logique mathématique des circuits informatiques, et en retour elle lui enseignerait la génétique. Et ils passèrent donc l'année suivante, ou du moins les nuits et les week-ends, à s'instruire, jusqu'au jour où McAdams déclara qu'il pouvait appliquer les règles des circuits électriques, ainsi que les techniques de modélisation informatique généralement utilisées par les ingénieurs pour analyser et concevoir de tels circuits. -à un circuit génétique. Ce faisant, McAdams a pu fournir une compréhension du fonctionnement du système génétique qui allait bien au-delà de ce que les biologistes avaient réussi à réaliser. À un moment donné, il vient de sortir de Lockheed et a commencé à travailler à la maison, dit Shapiro. J'ai presque fait une crise cardiaque.

En 2000, McAdams et Shapiro avaient publié un article fondateur dans la revue La science sur l'application de l'ingénierie des systèmes à la biologie, et McAdams avait acquis son propre laboratoire de biologie à l'école de médecine de l'Université de Stanford et un financement de la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) des États-Unis pour poursuivre des recherches biologiques. Même Shapiro a commencé à se voir elle-même et son travail sous un tout autre jour. Maintenant, si quelqu'un me demande ce que je fais dans la vie, dit-elle, je réponds que je suis ingénieur en systèmes biologiques.

Shapiro et McAdams peuvent être considérés parmi les membres les plus expérimentés de l'avant-garde d'une révolution en biologie, dans laquelle le but immédiat est de créer des simulations informatiques - inspirées de l'ingénierie des systèmes - des mécanismes de régulation des gènes et, éventuellement, de cellules entières. , tissus et organes. Ces simulations permettront aux chercheurs de réaliser des expériences de biologie in silico, à moindre coût et remarquablement rapidement. En fin de compte, les chercheurs utiliseront de telles simulations informatiques pour identifier de nouvelles cibles médicamenteuses et pour concevoir et cribler de nouveaux médicaments qui conduiront à des traitements entièrement nouveaux, voire à des cures. C'est juste une toute nouvelle façon de faire de la biologie, explique Jim Anderson, qui dirige un nouveau programme pour financer de telles recherches aux National Institutes of Health.

Affronter la complexité

Au cours des trois dernières années, de nouveaux départements et des instituts de recherche entiers ont été fondés pour poursuivre la biologie in silico à l'Université de Stanford, à Caltech, à l'Université de Harvard, à l'Université de Californie, à Berkeley et à l'Université de Washington, pour n'en nommer que quelques-uns. Tous ont pour objectif explicite d'unir des biologistes avec des physiciens, des ingénieurs, des mathématiciens et des informaticiens pour créer des simulations informatiques qui sondent les problèmes en suspens de la biologie et de la médecine.

Forcer cette révolution in silico sont plusieurs faits incontournables : le premier est le séquençage d'une multitude de génomes complets - le génome humain étant le plus médiagène - et l'explosion de la technologie génomique qui l'accompagne. En conséquence, pour la première fois dans l'histoire, les chercheurs disposent de ce qui équivaut à une liste de pièces génétiques pour les organismes vivants, des bactéries aux humains. Cela a à son tour produit un changement d'orientation de l'accent traditionnel de la biologie - sur l'analyse intensive des composants individuels des systèmes biologiques complexes, comme les biologistes du Whitehead Institute Eric Lander et Robert Weinberg l'ont récemment décrit dans Science - à un accent sur la façon dont ces composants travailler ensemble dans des réseaux et des systèmes cellulaires entiers.

Rester simple

Le point atteint par le domaine de la chimiotaxie au début des années 1990 - où il y avait enfin suffisamment de données expérimentales disponibles pour commencer à penser à des simulations informatiques - est maintenant atteint par toute la biologie, dit Simon. À l'heure actuelle, la plupart des praticiens de la biologie in silico commencent avec les cellules les plus simples possibles et les systèmes les plus simples possibles et espèrent travailler à partir de là. La principale exception à cette règle est la poignée d'entreprises qui ont récemment commencé à commercialiser des simulations de processus pathologiques complexes, au niveau des organes et des cellules, auprès des entreprises pharmaceutiques. (voir In Silico, Inc. ) . Mais l'essentiel du travail dans les laboratoires de recherche académique et les entreprises de biotechnologie a ciblé des systèmes relativement simples, comme la chimiotaxie bactérienne, ou des voies cellulaires particulières étudiées depuis des décennies et sur lesquelles de nombreuses informations détaillées ont déjà été collectées.

À partir de ces systèmes simples, les biologistes in silico espèrent identifier ce qu'ils ont pris pour appeler des modules ou des motifs de contrôle qui sont communs à d'autres types de cellules, voire à toutes les cellules. Ensuite, les chercheurs peuvent commencer à associer ces modules dans des simulations toujours plus complètes qui commencent à se rapprocher de manière réaliste de ce qui se passe dans des cellules entières.

Vous regardez une cellule comme composée de machines cellulaires discrètes, explique Ravi Iyengar, biologiste devenu modélisateur à la Mount Sinai School of Medicine à New York. Vous les comprenez un à la fois et vous finissez par les assembler. Si nous voulons rêver, nous pouvons dire que nous devrions être capables de construire une simulation d'une cellule entière de mammifère de cette façon. Nous n'avons pas les connaissances pour le faire maintenant. Mais c'est faisable.

C'est l'objectif, aussi difficile qu'il puisse être, auquel est confronté un nouveau projet ambitieux connu sous le nom d'Alliance for Cellular Signaling et dirigé par le biologiste lauréat du prix Nobel Alfred Gilman du Southwestern Medical Center de l'Université du Texas à Dallas. (voir The Proteomics Payoff , ENFANTS octobre 2001) . L'alliance espère un jour simuler toutes les voies de signalisation dans deux types spécifiques de cellules de souris : les lymphocytes B, qui font partie du système immunitaire, et les cellules du muscle cardiaque connues sous le nom de myocytes cardiaques. Une telle voie pourrait, par exemple, transporter un signal d'une hormone ou d'une toxine à l'extérieur de la cellule vers le noyau de la cellule, activant ou désactivant des gènes spécifiques. Notre objectif à long terme est de pouvoir observer le flux d'informations traverser les voies de la cellule et de voir comment ces voies contrôlent ce flux, explique Gilman. Et cela devient finalement un modèle de ce qui se passe à l'intérieur de la cellule.

Pour y parvenir, Gilman et ses collaborateurs ont fait appel à 50 chercheurs participants, tous des chercheurs seniors, et à 300 autres chercheurs dont chacun est un expert sur des molécules spécifiques impliquées dans les voies. Ils ont levé plus de 10 millions de dollars par an de financement pour les 10 prochaines années et ont obtenu de l'espace pour construire sept laboratoires dédiés où les chercheurs travailleront à chaque étape du projet, de la préparation et de l'analyse des cellules à la construction de nouvelles machines pour fabriquer le nécessaire mesures à faire la modélisation elle-même.

Gilman reconnaît que le plan est très ambitieux - une idée folle, dit-il - mais pense toujours qu'en seulement cinq ans, ils peuvent avoir une liste assez complète des pièces des deux cellules et en savoir beaucoup sur le dictionnaire complet des interactions entre les parties et comment l'information circule à travers les cellules. Il semble également fier d'avoir réussi à convaincre six sociétés pharmaceutiques de contribuer à l'alliance. Nous mettons toutes les données [sur un site Web] en temps réel pour l'usage de tous, dit-il, et ne revendiquons aucune propriété intellectuelle. Cela rend particulièrement intéressant le fait que nous recevons de l'argent de l'industrie pharmaceutique. Mais si nous comprenions vraiment les systèmes de signalisation à fond, et si nous avions l'équivalent d'un morceau de cellule virtuelle en termes de modèle quantitatif de tous les systèmes de signalisation, ce serait un moteur de découverte de médicaments incroyable et d'une grande valeur pour l'industrie .

Une manière hypothétique que les sociétés pharmaceutiques pourraient utiliser dans la biologie silico, selon Anderson du NIH, serait de trouver de nouvelles cibles médicamenteuses et de maximiser l'efficacité des candidats-médicaments, en faisant ce que l'on appelle dans le jargon une analyse de sensibilité. En effet, les chercheurs simuleraient des voies de signalisation connues pour conduire, par exemple, au cancer lorsqu'elles tournent mal. Ensuite, la simulation pourrait indiquer aux chercheurs exactement où une molécule médicamenteuse pourrait intervenir pour avoir le maximum d'effet sur les voies errantes.

Un autre projet, déjà en cours dans des entreprises de biotechnologie, dit Anderson, consiste à créer des simulations informatiques des systèmes biologiques que les bactéries, par exemple, utilisent pour produire des antibiotiques à succès comme l'érythromycine. Les antibiotiques sont généralement synthétisés par les bactéries du sol, et celles-ci utilisent des voies de biosynthèse extrêmement élaborées qu'il nous a été très difficile de percer, explique Anderson. Chaque société pharmaceutique aimerait améliorer le rendement de ses antibiotiques les plus coûteux en étant capable d'adapter délibérément les bactéries pour qu'elles fassent x, y et z et qu'elles le fassent mieux. Donc, ce que vous voulez faire, c'est simuler in silico les systèmes biologiques qui régulent et contrôlent la synthèse des antibiotiques dans les bactéries. Ensuite, vous pouvez apprendre à modifier génétiquement les bactéries afin d'accentuer la production ou de modifier les caractéristiques de l'antibiotique particulier que vous fabriquez déjà.

Plus ambitieux encore, et peut-être une autre décennie ou plus en préparation, est le Digital Human Project, une initiative nationale embryonnaire qui vient juste de prendre forme dans les agences de financement à Washington, DC. L'idée est née de la Defense Advanced Research Projects Agency, explique Shankar Sastry, ancien chef du bureau des technologies de l'information de l'agence et maintenant président du département de génie électrique et d'informatique de l'Université de Californie à Berkeley. L'objectif final, dit-il, est un modèle entièrement fonctionnel d'un corps humain entier, de l'intercellulaire au niveau des tissus en passant par le niveau des organes jusqu'au fonctionnement de l'ensemble du corps.

Un tel modèle exigerait au moins autant d'efforts et de collaboration que le projet du génome humain et pourrait coûter un milliard de dollars ou plus par an à construire. Il servirait à terme à l'enseignement - chaque université de ce pays pourra donner vie à l'anatomie et à la physiologie, dit Sastry - et à la recherche pharmaceutique. Si vous avez des simulations auxquelles vous pouvez faire confiance, dit Sastry, vous pouvez essayer votre médicament sur la simulation pour comprendre toutes ses interactions complexes. La DARPA s'apprête maintenant à dépenser de 80 à 100 millions de dollars pour des programmes qui mettraient en place les technologies nécessaires pour faire d'un tel humain numérique une réalité virtuelle.

Alors que la révolution in silico explose dans la communauté biologique, ceux qui ont déjà attrapé le virus sont convaincus que tôt ou tard tout le monde le fera, du moins, déclare le biologiste Tom Pollard du Salk Institute for Biological Studies à La Jolla, en Californie, s'ils veulent comprendre comment fonctionne toute biologie.

Moins certain, cependant, est la rapidité avec laquelle la révolution portera ses fruits. La poignée d'entreprises commerciales vendant des simulations de tissus, de cellules ou de processus pathologiques entiers pensent que leurs modèles peuvent déjà profiter aux chercheurs pharmaceutiques en leur fournissant, à tout le moins, une manière plus structurée de penser aux maladies qu'ils attaquent. Mais parlez à suffisamment de biologistes devenus modélisateurs ou d'ingénieurs devenus biologistes, et vous obtiendrez des estimations allant d'une décennie pour une simulation raisonnable d'une cellule simple à un siècle pour une simulation tout aussi précise d'un humain du niveau génétique sur en haut.

Parfois, les discussions sur l'avenir de la biologie in silico prennent un ton de catch-22 : les simulations informatiques seront des outils indispensables pour quiconque veut vraiment comprendre le fonctionnement interne des cellules, des tissus et des organes, mais ces simulations informatiques vont être paralysé jusqu'à ce que les chercheurs puissent les informer avec une meilleure compréhension des cellules, des tissus et des organes qu'ils étudient. Jusque-là, des progrès seront réalisés car les chercheurs et les simulations battront de nouvelles données et hypothèses entre eux et convergeront lentement vers la réalité. Ce n'est pas un court chemin vers la gloire, déclare Drew Endy, ingénieur civil devenu biologiste à Berkeley, en Californie, Molecular Sciences Institute. Il s'agit d'un effort de plusieurs décennies.

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