La biotechnologie à la rescousse

Les trois sociétés de biotechnologie du professeur du MIT Ram Sasisekharan - Momenta Pharmaceuticals, Cerulean Pharma et Visterra - partagent un objectif similaire.
Il s'agit de l'impact que nous pouvons avoir sur les soins aux patients, explique Sasisekharan, professeur Alfred H. Caspary de génie biologique et de sciences et technologies de la santé. Qu'il s'agisse de surveiller une maladie, de diagnostiquer ou de traiter, c'est l'élément commun.

Photo de Bryce Vickmark

Chaque entreprise est née du laboratoire MIT de Sasisekharan, et chacune développe maintenant des technologies pour fabriquer des thérapies plus puissantes, lutter contre le cancer et les maladies infectieuses et améliorer la santé globale.

Le plus établi des trois, fondé en 2001, est Momenta Pharmaceuticals, qui utilise la technologie inventée par Sasisekharan pour séquencer et concevoir des molécules complexes - y compris des protéines, des polypeptides et des polysaccharides - afin de créer de puissants médicaments à partir de ces molécules. Au cours de ses 12 années au sein du conseil d'administration de Momenta, Sasisekharan a aidé la société désormais multimillionnaire à commercialiser son premier médicament commercial – une version peu coûteuse et très puissante de l'anticoagulant Lovenox qui est utilisé aujourd'hui par des centaines de milliers de patients dans le monde.

Sasisekharan, qui est également membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT, a depuis quitté Momenta pour se concentrer sur ses jeunes startups — Cerulean, fondée en 2006, et Visterra, fondée en 2008 — qui développent toutes deux des médicaments qui sont maintenant en essais cliniques avancés. Cerulean utilise des nanopharmaceutiques qui agissent comme des chevaux de Troie, envahissant les tumeurs puis libérant lentement des agents chimiothérapeutiques très puissants. Visterra développe un vaccin qui intervient tôt dans le cycle d'infection de la grippe A, inhibant la fusion du virus avec les cellules hôtes - et jetant peut-être les bases d'un vaccin universel contre la grippe.

Prospérant aujourd'hui à Cambridge - toutes situées à moins de 10 minutes à pied du MIT - ces entreprises doivent leur succès, dit Sasisekharan, à sa mise à profit des nouvelles idées scientifiques, de l'écosystème entrepreneurial et des domaines scientifiques disparates du MIT. La convergence de la biologie, de l'analyse, du calcul et de l'ingénierie est un ingrédient essentiel pour résoudre les problèmes qui font partie des histoires de Momenta, Cerulean et Visterra, dit-il.

S'attaquer au complexe

L'histoire de Momenta remonte à 1999, lorsque Sasisekharan et une équipe du MIT ont mis au point une boîte à outils pour séquencer des sucres complexes (ou polysaccharides), un peu comme les scientifiques l'avaient déjà fait avec l'ADN et les protéines.

C'était une entreprise énorme : comparé à l'ADN, qui a quatre blocs de construction, et aux protéines, qui en ont 20, les polysaccharides ont 32 blocs de construction - et, potentiellement, un million de séquences par échantillon. Tout le monde m'a dit de les éviter, dit Sasisekharan.

L'équipe a codé chaque élément constitutif d'un échantillon de polysaccharide par sa masse et, à l'aide d'outils informatiques, a déterminé toutes les séquences possibles d'un échantillon. À l'aide d'enzymes personnalisées, ils ont ensuite coupé l'échantillon au bord de chaque bloc de construction - afin de connaître le bloc de début et de fin - et, ce faisant, ont commencé à éliminer les séquences non viables.

Mais la vraie valeur de l'outil résidait dans sa vitesse, dit Sasisekharan. Auparavant, il fallait presque toute une thèse de doctorat pour résoudre la structure d'un très petit glucide, explique Sasisekharan. C'est quelque chose qui nous a permis de résoudre très rapidement d'importants puzzles de séquençage de grandes chaînes en quelques jours.

Entre autres choses, cette méthode — décrite dans des articles publiés dans La science (1999) et le Actes de l'Académie nationale des sciences (2000) - pourrait conduire à une meilleure compréhension du rôle que jouent les polysaccharides dans les infections virales et le développement des tissus.

Il y avait aussi des applications commerciales. Mais l'entrepreneuriat m'a fait sortir de ma zone de confort, dit Sasisekharan. C'est là que l'écosystème du MIT devient important. Nous avons eu des interactions avec des personnes ayant des profils commerciaux, des profils cliniques, ce qui nous a donné pour la première fois des perspectives très différentes sur les applications commerciales.

Une chose qui est devenue très claire, dit Sasisekharan, était la large utilisation de l'outil pour comprendre les molécules complexes qui composent les médicaments commerciaux - en particulier une molécule appelée héparine. Les médicaments à base d'héparine sont créés en coupant la molécule au hasard, en créant des morceaux de tailles et de sites actifs variables et de forces disparates d'un lot à l'autre. La technologie de Momenta pourrait identifier et éliminer l'ingrédient actif de l'héparine, le séparant des déchets pour créer un médicament plus efficace.

En 2001, Sasisekharan a cofondé Momenta (alors Mimeon) pour appliquer la technologie à la voie réglementaire américaine pour l'approbation des médicaments, où il était généralement considéré comme impossible de fabriquer ces molécules complexes, dit Sasisekharan.

Une fois que vous savez que vous pouvez corriger ces choses, nous savions que nous pouvions utiliser cette technologie de manière à rendre plus de ces médicaments complexes plus accessibles au monde, dit-il.

En utilisant cette technologie, Momenta a depuis développé un pipeline de produits thérapeutiques, y compris son produit générique Lovenox largement utilisé, de nombreux nouveaux candidats médicaments, divers produits biogéniques et une version générique de Copaxone, un médicament contre la sclérose en plaques, qui est maintenant prêt pour un lancement potentiel. Outre les avantages thérapeutiques, les médicaments à moindre coût de Momenta ont le potentiel d'économiser des millions de dollars, selon la société.

Détecter l'indétectable

Mais tout en voyant les recherches du MIT trouver des applications pratiques et gagner des millions dans l'industrie est gratifiant, dit Sasisekharan, la technologie a peut-être mieux démontré sa valeur réelle deux ans avant même que les produits de Momenta n'arrivent sur le marché - lors d'une crise de contamination à l'héparine de 2008.

Cette année-là, des lots d'héparine contaminés ont échappé à la Food and Drug Administration des États-Unis. Les fournitures ont été mises en quarantaine, entraînant une pénurie massive. Ayant besoin d'identifier rapidement le contaminant, la FDA a fait appel à Sasisekharan.

En utilisant la technologie de base de Momenta, Sasisekharan et une équipe de chercheurs du MIT et de chercheurs internationaux ont identifié en quelques semaines le contaminant comme étant du sulfate de chondroïtine sursulfaté, une chaîne de sucre très similaire à l'héparine (la rendant indétectable) qui a provoqué des réactions allergiques chez les patients. Des lots ont été testés et rappelés, et la crise a pris fin. Sasisekharan a publié ces résultats avec la FDA dans Nature Biotechnology et le New England Journal of Medicine.

C'était un élément clé de l'histoire de Momenta, où la technologie est devenue extrêmement précieuse et utile dans le monde réel, explique Sasisekharan, maintenant conseiller scientifique de Momenta. C'était une application très humble de la technologie qui a sauvé des vies.

Nanotechnologie et stratégie Napoléon

En 2005, avant la crise de l'héparine, mais des années après le lancement de Momenta, Sasisekharan s'est retrouvé avec un nouveau groupe d'étudiants diplômés, impatient de démarrer une autre entreprise. (Beaucoup de ses étudiants avaient rejoint Momenta – un thème récurrent parmi toutes les startups de Sasisekharan.)

À l'époque, les nanotechnologies avaient le vent en poupe, notamment au MIT. Il y avait un grand intérêt à « passer au nano » en ce qui concerne l'administration de médicaments, dit Sasisekharan. Et il y a eu l'application de ce concept dans l'anti-angiogenèse, qui consiste à couper l'approvisionnement en sang des tumeurs pour les affamer à mort - ce qu'on appelle une 'stratégie napoléonienne' consistant à couper l'approvisionnement de l'ennemi, explique Sasisekharan.

Combinez l'essor de l'anti-angiogenèse avec la carrière d'oncologue de la femme de Sasisekharan - qui m'a inspiré à me concentrer sur le traitement du cancer, dit-il - et vous avez les ingrédients pour le noyau scientifique de Cerulean.

S'appuyant sur les bases posées par le professeur de l'Institut Robert Langer, Sasisekharan a dirigé une équipe du MIT dans l'ingénierie de nanoparticules qui pourraient transporter des médicaments anti-angiogéniques sur leurs membranes externes et des agents chimiothérapeutiques très puissants à l'intérieur.

Lorsqu'elle est aspirée dans les pores d'une tumeur, la membrane externe des nanoparticules se désintègre, déployant rapidement le médicament anti-angiogénique - provoquant l'effondrement des vaisseaux sanguins alimentant la tumeur et piégeant la nanoparticule chargée. À l'intérieur de la tumeur, les nanoparticules libèrent lentement un agent chimiothérapeutique, tel que la camptothécine et le docétaxel, tout en laissant les cellules saines indemnes. Cela évite un défi majeur de la chimiothérapie : sa toxicité pour les cellules saines entourant les cellules cancéreuses.

Cette plateforme a été décrite dans un article publié en 2005 dans Nature.

C'est essentiellement un coup de poing, dit Sasisekharan, coupant l'approvisionnement et libérant des produits chimiothérapeutiques.

L'année suivante, en 2006, Sasisekharan a cofondé Cerulean pour commercialiser la technologie ; aujourd'hui, elle reste l'une des rares entreprises à utiliser les nanotechnologies pour traiter le cancer. Mais parce que la nanotechnologie est encore relativement nouvelle, Cerulean travaille sur des moyens d'améliorer la plate-forme. Le domaine évolue rapidement et certaines des choses que nous apprenons encore, dit Sasisekharan.

Pourtant, la société a levé 85 millions de dollars et s'est associée à des centres de cancérologie et à des hôpitaux du pays pour affiner davantage sa technologie ; son premier candidat-médicament, CRLX101, est entré dans les essais cliniques. Avec les essais cliniques, nous avons dépassé certains des problèmes de sécurité qui inquiétaient les nanoparticules et commençons à voir leur efficacité, a déclaré Sasisekharan. Dans quelques années, nous verrons peut-être une approbation de « nanomédicaments » pour les applications en oncologie. Cerulean a été l'une des rares sociétés de biotechnologie de la région de Boston à entrer en bourse récemment.

Combattre la grippe et la dengue

Tout en cultivant Momenta et Cerulean, Sasisekharan a lentement assemblé les pièces de son entreprise la plus récente, Visterra, qui se concentre sur un problème de santé mondial distinct : la grippe et d'autres maladies infectieuses.

En 2003, lors d'un voyage avec sa femme en Thaïlande (où Sasisekharan passe la plupart de ses étés à enseigner), il s'est retrouvé au milieu de l'épidémie de H5N1 du pays. Je me souviens que nous ne pouvions même pas commander d'œufs dans notre hôtel - c'est à quel point c'était grave, dit-il : La grippe a ravagé l'industrie avicole en Thaïlande.
Poussé par la princesse de Thaïlande pour résoudre un problème de santé mondiale, Sasisekharan a travaillé avec une équipe du MIT pour déterminer comment et quand la grippe aviaire peut passer des oiseaux aux humains.

Sasisekharan et son équipe du MIT ont finalement découvert, cinq ans plus tard, que l'hémagglutinine du H5N1, une protéine à la surface du virus, doit se lier à nos récepteurs en forme de parapluie pour infecter les humains. Publiée en 2008 dans Nature Biotechnology, cette découverte pourrait aider les scientifiques à surveiller l'évolution du virus et à développer des vaccins contre une pandémie de grippe mortelle. Sasisekharan et son équipe ont appliqué cette approche plus récemment au virus émergent de la grippe N7N9, avec des résultats publiés en 2013 dans Cell.

Visterra est né de la nouvelle technologie inventée par Sasisekharan et son équipe pour cette recherche, qui combinait calcul et bio-ingénierie.
À l'aide d'algorithmes, la technologie construit un modèle 3D des protéines virales clés et identifie les hiérotopes optimaux - les sites où les anticorps se lient - sur l'hémagglutinine virale. Ces sites se trouvent dans les 15 sous-types de grippe A, mais ne mutent pas, ce qui signifie qu'ils ne peuvent pas développer de résistance aux vaccins. Les scientifiques de Visterra créent et modifient des anticorps, à l'aide d'outils de bio-ingénierie, pour cibler spécifiquement ces hiérotopes.

Le premier anticorps commercial de Visterra, appelé VIS410, est maintenant dans sa première phase d'essais cliniques ; il a le potentiel de vacciner contre tous les sous-types de grippe A.
En 2012, la Fondation Bill et Melinda Gates s'est associée à Visterra - qui a levé près de 40 millions de dollars en capital-risque - pour aider à développer son portefeuille de produits contre les maladies infectieuses. L'année prochaine, ce pipeline pourrait inclure un deuxième candidat thérapeutique, pour un virus tout aussi mortel : la dengue transmise par les moustiques.

Lors d'une visite à Singapour en 2009 dans le cadre de l'Alliance Singapour-MIT pour la recherche et la technologie, Sasisekharan a constaté que le pays était le point zéro pour la dengue. Visterra travaille maintenant à développer un anticorps qui neutralise largement les quatre sérotypes du virus de la dengue - et d'autres virus, y compris le virus du Nil occidental, qui est familier à beaucoup aux États-Unis.

Outre la grippe, la dengue est le plus grand agent de santé mondial, dit-il. Nous essayons de cibler des maladies qui sont largement répandues dans le monde, mais que beaucoup de gens ne connaissent pas vraiment.

L'entrepreneuriat biotech, ici et là-bas

Ayant rencontré le succès auprès des startups biotechnologiques, Sasisekharan a travaillé dans des pays en développement avec peu de capital-risque - comme la Thaïlande et Singapour - pour aider les gens à créer des entreprises.

Dans une grande partie de l'Asie, il y a cette « vallée de la mort », où les anges et les investisseurs en capital-risque commencent seulement à se mettre en place, dit-il. Nous avons trouvé des moyens pragmatiques pour aider les gens à créer des entreprises dans un contexte aussi contraint.

Entre autres choses, cela comprend la promotion des institutions universitaires en tant qu'acteurs clés de l'innovation biotechnologique et la collaboration avec les gouvernements et les sociétés pharmaceutiques pour offrir un soutien.

De retour chez nous, cependant, l'industrie biotechnologique de Kendall Square a explosé, dit Sasisekharan, avec une technologie de pointe et un accès sans précédent au financement par capital-risque. Nous vivons une fenêtre unique pour les entreprises de biotechnologie pour entrer en bourse. C'est en partie grâce à la communauté du capital-risque et au MIT. C'est un creuset de personnes, d'idées, d'opportunités, dit-il. Et fondamentalement, c'est l'état d'esprit : résoudre des problèmes et se concentrer sur des choses qui ont une valeur intrinsèque pour faire une différence dans le monde.

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