L'interrupteur de la douleur

Les recherches du professeur Fan Wang se concentrent sur les circuits cérébraux qui contrôlent la perception de la douleur. Son travail pourrait un jour permettre de gérer la douleur sans opioïdes.

Par

• georgina gustin page d'archives

24 août 2021

Cody O'Loughlin

Fan Wang passe la plupart de ses journées de travail dans les limites d'un laboratoire, supervisant des expériences, examinant des tonnes de données et gérant une équipe de chercheurs.

Son laboratoire dans le bâtiment 46 du MIT, dans lequel elle a emménagé après avoir rejoint la faculté en janvier, est vierge et ordonné, un lieu stérile régi par la rigueur et les chiffres, où les interactions quotidiennes sont aussi susceptibles d'être avec des souris de recherche qu'avec des personnes.

Mais Wang pense davantage ces jours-ci aux dimensions humaines de son travail et à ses implications dans les domaines désordonnés de l'émotion et de l'espoir. Après qu'elle et ses collègues ont publié un article sur la suppression de la douleur dans Nature Neuroscience l'année dernière, un flot de personnes - des étrangers vivant avec une douleur inexpliquée, non soulagée et implacable - s'est déversé dans sa vie. Ils ont envoyé des courriels. Ils voulaient son aide. Ils voulaient être rassurés que ce n'était pas le cas tout dans leur tête .

Ils ont dit : ‘Dr. Wang, je suis prête à être ton cobaye », se souvient-elle. Cela montre à quel point ils sont désespérés.

Wang, chercheuse au McGovern Institute for Brain Research et professeure de sciences cérébrales et cognitives, a passé une grande partie de sa carrière à étudier la perception sensorielle et la façon dont le cerveau interprète le toucher et la douleur. Elle et son équipe travaillent maintenant à comprendre les nouveaux centres de suppression de la douleur dans le cerveau dans l'espoir de trouver un soulagement qui ne nécessite pas d'opioïdes.

S'ils réussissent, leur travail pourrait modifier profondément le traitement de la douleur et remodeler la vie d'innombrables personnes, prévenant potentiellement les effets en cascade de la dépendance qui accompagnent souvent la consommation d'opioïdes.

Je veux juste trouver un moyen de soulager la douleur, dit modestement Wang.

Mais les zones cérébrales sur lesquelles elle se concentre - les endroits où l'anesthésie, la douleur et le sommeil sont contrôlés - sont incroyablement complexes et la tâche qui l'attend est monumentale.

Une supposition sauvage

Un nerd scientifique autoproclamé, Wang a grandi à Pékin, venant d'abord aux États-Unis en tant qu'étudiant diplômé. Le 25 août 1993, je suis arrivée chez JFK, se souvient-elle, avec une précision typique et une pointe de nostalgie.

Étudiant à l'Université de Columbia, vivant dans un appartement infesté de cafards et assis dans les sièges en saignement de nez du Met, Wang était épris de New York et de toutes ses opportunités. Elle a été encadrée à Columbia par le lauréat du prix Nobel Richard Axel et a fait ses recherches postdoctorales à l'Université de Stanford avec Marc Tessier-Lavigne. En 2003, elle a atterri à l'Université Duke, où elle a gravi les échelons de professeure adjointe à professeure titulaire de neurobiologie à la faculté de médecine avant de rejoindre le MIT.

Wang s'est toujours intéressée à la perception sensorielle, et ses premières recherches se sont concentrées sur l'odorat, retraçant les neurones sensoriels de la cavité nasale au bulbe olfactif, la partie du cerveau responsable du traitement de la perception des odeurs. Les chercheurs n'avaient qu'une compréhension limitée de la perception de la douleur, dit-elle. Cela reste vrai des décennies plus tard.

Nous savons qu'il existe des terminaisons sensorielles dans la peau et les doigts qui vous font ressentir la température et la texture. Cette perception est créée dans le cerveau, dit Wang. Je voulais comprendre cela à des niveaux supérieurs, comprendre le développement du système.

Wang a été inspiré et intrigué par le travail du médecin américain Henry Beecher, qui a documenté des cas célèbres de soldats de la Seconde Guerre mondiale qui ont subi des blessures extrêmes mais n'ont ressenti aucune douleur lorsqu'ils ont été emmenés du champ de bataille vers des hôpitaux militaires. Ils devraient souffrir, mais ce n'est pas le cas. Leur cerveau est passé à un état où ils ne ressentent aucune douleur, explique Wang. Même si leurs neurones sensoriels sont restés intacts, dit-elle, ces détecteurs de stimulus n'ont pas enregistré la perception de la douleur : c'est dans le cerveau.

Elle était également fascinée par les rapports de patients sous anesthésie générale, subissant des interventions chirurgicales, qui étaient conscients - certains se souvenaient même avoir entendu le chirurgien parler - mais ne ressentaient aucune douleur.

Que faisait le cerveau dans ces cas, se demandait-elle, et comment cela pouvait-il être exploité pour atténuer la douleur ?

Au cours des 175 années écoulées depuis que le premier patient a été placé avec succès sous anesthésie générale, les chercheurs n'ont pas identifié exactement comment cela fonctionne. La théorie dominante est que l'anesthésie générale arrête le cerveau, créant une perte de conscience. Mais les exemples des soldats et des patients qui avaient conscience sous anesthésie ont conduit Wang à se demander si une partie du cerveau anesthésié travaillait encore, en fait, pour supprimer la douleur.

Il peut y avoir des régions du cerveau qui sont, paradoxalement, activées par l'anesthésie, dit Wang. Et si vous avez un mécanisme actif, vous pouvez l'allumer comme un interrupteur et éteindre la douleur. C'était une supposition folle.

Pour rechercher une telle région, Wang et son équipe ont anesthésié des souris avec quatre anesthésiques courants, puis, à l'aide de marqueurs moléculaires, ont trouvé des grappes de neurones que ces composés activaient dans une partie de l'hypothalamus du cerveau ainsi que dans l'amygdale. Étant donné que les neurones hypothalamiques expriment un neuropeptide qui était auparavant lié à la réduction de la douleur, Wang s'est d'abord concentré sur leur étude. Et elle a découvert à sa grande surprise qu'ils semblaient être liés non seulement à la suppression de la douleur, mais à la perte de conscience subie sous anesthésie générale. Lorsqu'elle et son équipe ont activé les neurones à l'aide d'une technique qu'elle avait mise au point à Duke (appelée capture d'ensembles neuronaux activés, ou CANE), les souris sont entrées dans un sommeil long et profond. La découverte que plusieurs anesthésiques déclenchent tous une région du cerveau pour favoriser un état semblable au sommeil a fourni la première preuve claire qu'il existe des mécanismes actifs impliqués dans l'anesthésie. Parce que les patients souffrant de douleur chronique sont connus pour avoir des problèmes de sommeil, cette région pourrait être une cible potentielle pour les futurs somnifères, dit Wang.

S'appuyant sur cette recherche, Wang et ses collègues ont porté leur attention sur le groupe de neurones qu'ils avaient trouvés dans l'amygdale et qui étaient également activés par l'anesthésie générale. Était-il possible qu'ils soient à la base de sa fonction de suppression de la douleur ? Cela semblait peu probable, car l'amygdale est la partie du cerveau la plus associée à la peur et à la réaction humaine de combat ou de fuite, déclenchée par la perspective de douleur ; ce n'était pas un domaine auparavant lié à l'anesthésie et à la suppression active de la douleur.

Wang a identifié des circuits neuronaux dans l'amygdale centrale qui sont liés à la suppression de la douleur (colorés en rouge, magenta et jaune ci-dessus).

AVEC L'AIMABLE AUTORISATION DU LABORATOIRE FAN WANG

Remarquablement, lorsque Wang et son équipe ont utilisé l'optogénétique pour activer ces neurones centraux spécifiques de l'amygdale, ils ont découvert que les souris ressentaient très peu de douleur. Les souris qui avaient été exposées à un agent inflammatoire ou qui avaient des douleurs nerveuses causées par un médicament de chimiothérapie ou une pression nerveuse ont immédiatement cessé de se frotter le visage et de se lécher les pattes - des comportements typiques d'auto-soins induits par la douleur. À l'inverse, lorsque les chercheurs ont désactivé ces neurones, les souris ont répondu au toucher normal, comme caresser la fourrure, comme si cela était douloureux. (Wang dit que lorsque son équipe a imagé ces neurones dans leur état normal, ils ont trouvé une activité continue spontanée, qui, selon eux, empêche le cerveau d'être trop sensible au toucher normal.)

Les chercheurs ont réalisé que ces neurones de l'amygdale étaient des cellules inhibitrices, qui ralentissent ou arrêtent l'activité d'autres neurones. Et lorsqu'ils ont retracé les connexions des neurones, ils ont découvert que même s'ils n'étaient pas liés aux régions cérébrales impliquées dans la détection et la distinction entre les stimuli susceptibles de causer de la douleur, ils étaient liés aux régions du cerveau impliquées dans le traitement des émotions négatives et de la souffrance associées à stimulations douloureuses. En d'autres termes, il semblait que lorsque les neurones de l'amygdale étaient activés, les souris pouvaient ressentir des stimuli qui causaient généralement de la douleur mais ne ressentaient pas la douleur elle-même. La façon dont ces neurones étaient connectés à de nombreuses régions du cerveau qui traitent les émotions négatives de la douleur suggère que les cellules de l'amygdale peuvent inhiber toutes ces régions.

C'était une découverte du Saint Graal, car cela signifiait qu'il y avait un seul endroit dans le cerveau qui pouvait, potentiellement, éteindre la douleur. Nous avions cette hypothèse farfelue et elle s'est avérée vraie, dit Wang, rayonnant.

Un détecteur de fumée imprécis

Lorsque Nature Neuroscience a publié les recherches de Wang sur l'amygdale l'année dernière, l'attention des médias a suivi. Et lorsque les personnes souffrant de douleur chronique - environ 50 millions d'Américains vivent avec - ont appris qu'il y avait un changement possible au plus profond du cerveau qui pourrait soulager leur souffrance non résolue, elles ont contacté le laboratoire de Wang.

Wang a répondu aussi délicatement qu'elle le pouvait. Elle leur a dit que ses recherches ne concernaient que des souris à ce stade et qu'une thérapie humaine était dans des années.

Je dois toujours m'excuser, dit-elle. Je dis que c'est seulement chez les rongeurs.

Lorsque Wang discute de ses recherches, elle parle rapidement, bougeant ses mains pour accentuer ses explications, son cerveau semblant s'emballer. Elle ressent une urgence dans son travail. Mais aussi excitée et animée qu'elle soit par les possibilités, elle désespère aussi. Récemment, elle a appris que l'une des personnes qui l'avaient contactée, un homme atteint d'un syndrome douloureux régional complexe, provoquant une douleur qui ne pouvait être soulagée malgré tous ses efforts, s'était suicidée.

Tout son corps ressentait de la douleur. Rien ne l'a soulagé, dit Wang, sa voix se brisant d'émotion. C'est une façon terrible de vivre une vie. Je peux sentir à quel point c'est terrible. Et je suis si loin de transformer mes recherches en thérapie.

Une autre personne lui a récemment demandé : Pourquoi Dieu nous fait-il tant souffrir ? se souvient-elle. Et ça m'a rendu tellement triste, parce que je n'avais pas de réponse.

Elle garde cependant espoir.

Ses recherches actuelles visent à identifier les mécanismes des circuits neuronaux qui contrôlent la façon dont les attentes et les souvenirs modifient notre perception de la douleur. Elle explore également la composante contextuelle de la douleur avec l'idée de la traiter comme un problème de perception.

Elle est, dit-elle, très influencée par l'illusion de la main en caoutchouc, une astuce de fête expérimentale dans laquelle les gens sautent lorsqu'une main en caoutchouc, après avoir été caressée de la même manière que leur vraie main, est soudainement frappée avec un marteau ou un couteau. . Cela, pense-t-elle, suggère que la réponse à la douleur du cerveau dans de nombreux cas peut avoir très peu à voir avec un stimulus douloureux réel.

Le système de la douleur est comme un détecteur de fumée imprécis, explique-t-elle. Parfois, votre cerveau interprète quelque chose comme du feu, mais ce n'est en réalité qu'un morceau de pain grillé.

Le système de la douleur est comme un détecteur de fumée imprécis. Parfois, votre cerveau interprète quelque chose comme du feu, mais ce n'est en réalité qu'un morceau de pain grillé.

Travaillant à nouveau avec des souris, Wang et son équipe ont mesuré les réponses des animaux à certains environnements pour tester s'ils pouvaient être entraînés à activer eux-mêmes l'interrupteur de suppression de la douleur. Ils ont d'abord activé les cellules centrales de l'amygdale pour soulager la douleur des souris lorsqu'elles se trouvaient dans une boîte peinte de formes et de rayures. Dans une boîte avec différents motifs - la boîte de contrôle - les souris n'ont pas reçu de soulagement de la douleur. Après quelques séances d'entraînement, ils ont testé les réponses des souris à divers stimuli dans les deux boîtes sans activer les cellules centrales de l'amygdale. Fait intéressant, les animaux ont montré beaucoup moins de réponse à la douleur lorsqu'ils étaient placés dans la boîte de soulagement de la douleur que lorsqu'ils étaient dans la boîte de contrôle.

Cela a montré, dit Wang, qu'un contexte associé au soulagement de la douleur pouvait déclencher l'interrupteur de suppression de la douleur dans l'amygdale. Finalement, les humains pourraient être conditionnés de la même manière, dit-elle, sans avoir besoin de médicaments pour activer l'interrupteur de l'amygdale.

Peut-être pouvez-vous entraîner votre cerveau à regarder une application lorsque les cellules de l'amygdale supprimant la douleur sont activées par un médicament ou une stimulation cérébrale, afin que le cerveau se souvienne. Plus tard, tout ce que vous avez à faire est de regarder à nouveau l'application et l'amygdale éteint la douleur, dit-elle. C'est le rêve. C'est l'avenir.

En effet, le cerveau pourrait finalement être en mesure de réorganiser sa perception de la douleur - pour désactiver la douleur inexplicable et chronique ou tout simplement inutile.

Nous n'avons pas eu de nouvelle thérapie depuis si longtemps. Ibuprofène. D'autres médicaments. Ils sont anciens, dit Wang. Nous devons trouver un autre moyen.

Wang dirige une nouvelle initiative d'étude de la toxicomanie à l'Institut McGovern, car elle pense que ses travaux sur la suppression de la douleur dans le cerveau pourraient éventuellement signifier que les patients n'auraient plus besoin d'opioïdes.

Son travail avec l'initiative sur la toxicomanie se concentre sur la façon dont la consommation de drogue crée un état cérébral de besoin de drogue qui persiste même après que la dépendance physique est traitée et soulagée. Je considère cela comme une douleur mentale profonde, dit-elle.

Les ressources et les collaborations au MIT lui font sentir que soulager une telle douleur est une possibilité réelle. C'est l'endroit, dit-elle. Je suis déterminé à trouver un moyen de soulager la douleur. Ces gens sont tellement désespérés. Ils ont tellement confiance en la science, et j'espère que la science ne les laissera pas tomber.

La douleur est en grande partie une illusion générée par le cerveau. Toutes les perceptions sont des illusions, dit Wang. Mais ce n'est pas parce que c'est dans la tête que ce n'est pas réel. Tout est dans la tête.

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La science de la dépendance

Une nouvelle initiative du McGovern Institute s'attaque à des questions telles que pourquoi certaines personnes deviennent dépendantes et d'autres non.

Environ 130 personnes meurent chaque jour aux États-Unis d'une surdose d'opioïdes. Deux des principales causes de décès évitables sont le tabac et l'alcool. Un enfant sur cinq grandit dans un foyer touché par la dépendance. Pourtant, les scientifiques ne comprennent toujours pas la biologie derrière cette maladie cérébrale chronique et complexe.

Une équipe de plus de 20 neuroscientifiques et ingénieurs de l'Institut McGovern, dirigée par Fan Wang, a commencé à travailler sur un nouvel effort pour déterminer comment la dépendance affecte le cerveau et développer des stratégies pour la prédire, la prévenir et la traiter.

Plus de 50 % des patients rechutent dans les six mois suivant un traitement hospitalier pour alcoolisme ou toxicomanie. Professeur de sciences du cerveau et cognitives Jean Gabrieli utilise l'imagerie cérébrale et l'apprentissage automatique pour se concentrer sur les prédicteurs de rechute et associer les patients à des interventions optimales.

Polina Anikeeva , professeur de science et d'ingénierie des matériaux, développe des outils qui utilisent la lumière et les champs magnétiques pour activer les neurones dans la région de récompense du cerveau. En contrôlant ces circuits cérébraux chez la souris, elle peut étudier leur rôle dans le comportement de recherche de drogue et chercher des moyens de diminuer les réponses liées à la dépendance. Elle utilise également des sondes à base de fibres qu'elle a créées pour identifier les biomarqueurs électrophysiologiques et neurochimiques de la dépendance.

Professeur de l'Institut et neuroscientifique Ann Graybiel, PhD '71 , explore les voies de la dopamine liées à la dépendance et à la formation d'habitudes à long terme. Elle étudie également comment les drogues addictives détournent ces voies pour conduire le comportement moteur et la formation d'habitudes. En examinant comment ces voies diffèrent chez les personnes souffrant de dépendances, elle espère faire la lumière sur les raisons pour lesquelles certaines personnes peuvent être plus sujettes à la dépendance que d'autres.

Professeur de sciences du cerveau et cognitives Ed Boyden '99, MEng '99 , a développé une technologie de microscopie à expansion qui permet de visualiser les connexions microscopiques entre les neurones et les emplacements des biomolécules dans les neurones. Il cartographie actuellement les modifications des circuits moléculaires et neuronaux associés à la dépendance et utilisera l'apprentissage automatique pour identifier les cibles probables du traitement.

Professeur de génie biologique Alan Jasanoff , qui a développé des capteurs IRM qui surveillent l'activité neuronale, utilise maintenant de nouveaux capteurs qui détectent les substances neurochimiques pour étudier la communication entre les régions du cerveau liées à la motivation, à la récompense et à la dépendance. Son objectif est de mieux comprendre comment la dépendance modifie le fonctionnement du cerveau.

Pour en savoir plus sur l'initiative de toxicomanie du McGovern Institute, Cliquez ici .

—Julie Prieur

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