L'informatique moléculaire basée sur l'ADN ouvrira la voie aux pilules programmables

Image de pilules Rawpixel | Unsplash

Les scientifiques savent depuis longtemps que les cellules vivantes utilisent un système complexe de signaux pour détecter leur environnement et transmettre ces informations en interne et à leurs voisins. Des molécules de signalisation spécifiques, leur concentration et la façon dont cela change avec le temps sont quelques-uns des facteurs qui entrent dans ce système.

Bien que simple dans son principe, le système s'avère extraordinairement puissant et complexe. C'est pourquoi le décodage est difficile. Un problème est la difficulté de repérer les molécules de signalisation et de mesurer l'évolution de leur concentration.

Par exemple, lorsque le rayonnement gamma endommage les cellules de mammifères, il déclenche la libération d'une protéine appelée p53 nucléaire. Celui-ci est libéré en plusieurs impulsions rapides, un signal qui amène la cellule à interrompre le fonctionnement pour vérifier les dommages (un processus appelé arrêt du cycle cellulaire).

Cependant, le rayonnement UV provoque une impulsion unique plus longue, qui déclenche immédiatement la mort cellulaire. Mais la quantité totale de p53 libérée peut être la même dans les deux cas.

Les capteurs moléculaires modernes ne peuvent pas détecter cette différence. C'est un peu comme écouter une émission de radio avec un récepteur de code Morse - vous pouvez savoir si l'émetteur fonctionne, mais pas ce qu'il diffuse.

Les biologistes ont donc désespérément besoin d'un meilleur moyen de mesurer ces signaux moléculaires.

Entrez Jackson O'Brien et Arvind Murugan à l'Université de Chicago. Ces gars ont développé un moyen de mesurer les changements dans les signaux moléculaires en utilisant une puissante forme de calcul moléculaire. Ils disent que leur approche crée les éléments de base d'une nouvelle façon d'étudier et d'exploiter la signalisation cellulaire : Notre travail jette les bases de la reconnaissance des formes temporelles grâce au calcul moléculaire analogique.

La technologie émergente derrière les travaux d’O’Brien et Murugan est une forme de calcul ADN sur laquelle les biologistes synthétiques fondent de grands espoirs. Le processus est basé sur la façon dont un morceau d'ADN simple brin peut en déplacer un autre dans un ADN double brin, une technique qui peut être contrôlée avec précision à l'aide d'outils bien développés.

Ces outils peuvent contrôler avec précision la vitesse et la réversibilité de ces réactions de brin de déplacement sur de nombreux ordres de grandeur. Cela crée donc un comportement de type interrupteur - la réaction est soit activée soit désactivée. Et la combinaison de plusieurs commutateurs différents rend les opérations logiques possibles.

Cela, à son tour, ouvre la voie à toutes sortes de tâches de calcul. Les chercheurs ont montré comment les réactions de brin de déplacement peuvent effectuer des calculs complexes et même imiter le comportement des réseaux d'apprentissage en profondeur.

La contribution d'O'Brien et Murugan est de décrire les circuits d'ADN qui peuvent détecter la présence de signaux spécifiques et la façon dont ils changent avec le temps.

Les signaux pulsatiles varient de plusieurs manières. La période des impulsions - l'intervalle entre elles - peut changer. La longueur de chaque impulsion peut varier—les impulsions avec la même période peuvent être courtes ou longues, par exemple. C'est ce qu'on appelle la fraction de service - la fraction de temps pendant laquelle l'impulsion est activée. Et bien sûr, le nombre d'impulsions peut changer.

Il est important de noter que la quantité totale de signal peut être la même même lorsque la période, le rapport cyclique et le nombre d'impulsions varient énormément.

Le nouveau travail consiste à concevoir la machinerie moléculaire capable de mesurer chacune de ces caractéristiques individuellement et indépendamment. Nous démontrons le décodeur pour chacune de ces caractéristiques temporelles, une à la fois, disons O'Brien et Murugan.

Et les résultats semblent prometteurs. Les chercheurs ont simulé le comportement de leurs circuits et disent qu'ils fonctionnent bien : nous démontrons nos principes de conception à l'aide de réseaux de réactions chimiques abstraits et de simulations explicites de réactions de déplacement de brins d'ADN.

Il y a des défis à relever, bien sûr. Les circuits peuvent rechercher des changements prédéterminés dans les signaux moléculaires, mais une plus grande flexibilité serait utile. Il serait intéressant de développer des circuits moléculaires capables d'apprendre dynamiquement des caractéristiques temporelles pertinentes comme dans les approches d'apprentissage automatique, suggèrent les chercheurs.

Et le circuit ne mesure pas encore les changements d'amplitude du signal, ce qui peut être une autre caractéristique importante.

Au-delà de cela, la prochaine étape consiste à construire ce circuit et à le mettre en pratique. Cela, bien sûr, est un défi permanent pour les biologistes synthétiques en général. Les succès passés semblent montrer que les chercheurs dont les compétences couvrent le fossé entre les laboratoires humides et secs ont les plus grands succès, car ils peuvent agir rapidement pour tester de nouvelles idées.

Les récompenses devraient être énormes. O'Brien et Murugan pensent que leur ordinateur moléculaire pourrait avoir des applications spectaculaires. Ils imaginent une pilule d'origami d'ADN qui délivre des médicaments uniquement lorsqu'elle reçoit un schéma spécifique de signaux.

Par exemple, la réponse inflammatoire d'une cellule et sa réponse immunitaire adaptative déclenchent différents modèles de signaux du facteur de transcription NFkB. Une pilule pourrait être programmée pour reconnaître un seul d'entre eux et libérer sa charge utile en conséquence.

C'est peut-être loin. Néanmoins, la logique des brins de déplacement d'ADN est une technologie passionnante avec un énorme potentiel.

Réf : arxiv.org/abs/1810.02883 : Reconnaissance de formes temporelles par calcul moléculaire analogique

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