L'IA de repliement des protéines de DeepMind a résolu un grand défi de la biologie vieux de 50 ans

CAPS / DeepMind

DeepMind a déjà remporté une série de victoires, mettant en vedette des IA qui ont appris à jouer à une variété de jeux complexes avec des compétences surhumaines, de Go et StarCraft à tout le catalogue arrière d'Atari. Mais Demis Hassabis, visage public et co-fondateur de DeepMind, a toujours souligné que ces succès n'étaient que des tremplins vers un objectif plus large : l'IA qui nous aide réellement à comprendre le monde.

Aujourd'hui, DeepMind et les organisateurs de la longue Évaluation critique de la prédiction de la structure des protéines (CASP) a annoncé une IA qui devrait avoir l'énorme impact recherché par Hassabis. le dernière version d'AlphaFold de DeepMind , un système d'apprentissage en profondeur capable de prédire avec précision la structure des protéines dans la largeur d'un atome, a relevé l'un des grands défis de la biologie. C'est la première utilisation de l'IA pour résoudre un problème sérieux, explique John Moult de l'Université du Maryland, qui dirige l'équipe qui gère le CASP.

Une protéine est constituée d'un ruban d'acides aminés qui se replie avec de nombreux rebondissements et enchevêtrements complexes. Cette structure détermine ce qu'elle fait. Et comprendre ce que font les protéines est essentiel pour comprendre les mécanismes de base de la vie, quand cela fonctionne et quand cela ne fonctionne pas. Les efforts pour développer des vaccins contre le covid-19 se sont concentrés sur la protéine de pointe du virus, par exemple. La façon dont le coronavirus s'accroche aux cellules humaines dépend de la forme de cette protéine et des formes des protéines à l'extérieur de ces cellules. Le pic n'est qu'une protéine parmi des milliards dans tous les êtres vivants ; il existe des dizaines de milliers de types de protéines différents à l'intérieur du corps humain.

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Dans le CASP de cette année, AlphaFold a prédit la structure de dizaines de protéines avec une marge d'erreur de seulement 1,6 angström, soit 0,16 nanomètre, ou la taille d'un atome. Cela dépasse de loin toutes les autres méthodes de calcul et correspond pour la première fois à la précision des techniques utilisées en laboratoire, telles que cryo-microscopie électronique , résonance magnétique nucléaire et cristallographie aux rayons X . Ces techniques sont coûteuses et lentes : cela peut prendre des centaines de milliers de dollars et des années d'essais et d'erreurs pour chaque protéine. AlphaFold peut trouver la forme d'une protéine en quelques jours.

Cette percée pourrait aider les chercheurs à concevoir de nouveaux médicaments et à comprendre les maladies. À plus long terme, la prédiction de la structure des protéines aidera également à concevoir des protéines synthétiques, telles que des enzymes qui digèrent les déchets ou produisent des biocarburants. Les chercheurs explorent également des moyens d'introduire des protéines synthétiques qui augmenteront les rendements des cultures et rendront les plantes plus nutritives.

C'est une avancée très importante, déclare Mohammed AlQuraishi, biologiste des systèmes à l'Université de Columbia, qui a développé son propre logiciel pour prédire la structure des protéines. C'est quelque chose que je ne m'attendais tout simplement pas à ce qu'il se produise aussi rapidement. C'est choquant, d'une certaine manière.

C'est vraiment un gros problème, déclare David Baker, directeur de l'Institute for Protein Design de l'Université de Washington et chef de l'équipe derrière Rosetta, une famille d'outils d'analyse des protéines. C'est une réussite incroyable, comme ce qu'ils ont fait avec Go.

Chiffres astronomiques

Identifier la structure d'une protéine est très difficile. Pour la plupart des protéines, les chercheurs ont la séquence d'acides aminés dans le ruban mais pas la forme tordue dans laquelle ils se replient. Et il existe généralement un nombre astronomique de formes possibles pour chaque séquence. Les chercheurs se sont penchés sur le problème au moins depuis les années 1970, lorsque Christian Anfinsen a remporté le prix Nobel pour avoir montré que les séquences déterminaient la structure.

Le lancement de CASP en 1994 a donné un coup de pouce au domaine. Tous les deux ans, les organisateurs publient une centaine de séquences d'acides aminés de protéines dont les formes ont été identifiées en laboratoire mais pas encore rendues publiques. Des dizaines d'équipes du monde entier s'affrontent ensuite pour trouver la bonne façon de les plier à l'aide d'un logiciel. De nombreux outils développés pour le CASP sont déjà utilisés par les chercheurs médicaux. Mais les progrès ont été lents, deux décennies d'avancées progressives n'ayant pas réussi à produire un raccourci vers un travail de laboratoire minutieux.

CASP a eu le choc qu'il recherchait lorsque DeepMind est entré dans la compétition en 2018 avec son première version d'AlphaFold . Il ne pouvait toujours pas égaler la précision d'un laboratoire, mais il a laissé d'autres techniques de calcul dans la poussière. Les chercheurs ont pris note : bientôt, beaucoup ont adapté leurs propres systèmes pour fonctionner davantage comme AlphaFold.

Cette année, plus de la moitié des candidatures utilisent une forme d'apprentissage en profondeur, explique Moult. La précision globale était donc plus élevée. Le nouveau système de Baker, appelé trRosetta, utilise certaines des idées de DeepMind de 2018. Mais il est encore très loin derrière, dit-il.

Dans CASP, les résultats sont notés à l'aide de ce qu'on appelle un test de distance globale (GDT), qui mesure sur une échelle de 0 à 100 la proximité d'une structure prédite avec la forme réelle d'une protéine identifiée dans des expériences de laboratoire. La dernière version d'AlphaFold a obtenu de bons résultats pour toutes les protéines du défi. Mais il a obtenu un score GDT supérieur à 90 pour environ les deux tiers d'entre eux. Son GDT pour les protéines les plus dures était supérieur de 25 points à celui de la meilleure équipe suivante, déclare John Jumper, qui dirige l'équipe AlphaFold chez DeepMind. En 2018, l'avance était d'environ six points.

Un score supérieur à 90 signifie que toute différence entre la structure prédite et la structure réelle pourrait être due à des erreurs expérimentales en laboratoire plutôt qu'à un défaut du logiciel. Cela pourrait également signifier que la structure prédite est une configuration alternative valide à celle identifiée en laboratoire, dans la plage de variation naturelle.

Selon Jumper, il y avait quatre protéines dans la compétition sur lesquelles des juges indépendants n'avaient pas fini de travailler en laboratoire et les prédictions d'AlphaFold les orientaient vers les structures correctes.

AlQuraishi pensait qu'il faudrait 10 ans aux chercheurs pour passer des résultats d'AlphaFold de 2018 à ceux de cette année. C'est proche de la limite physique de la précision que vous pouvez obtenir, dit-il. Ces structures sont fondamentalement souples. Cela n'a pas de sens de parler de résolutions beaucoup plus bas.

Pièces de puzzle

AlphaFold s'appuie sur le travail de centaines de chercheurs du monde entier. DeepMind s'est également appuyé sur un large éventail d'expertises, réunissant une équipe de biologistes, de physiciens et d'informaticiens. Les détails de son fonctionnement seront publiés cette semaine lors de la conférence CASP et dans un article évalué par des pairs dans un numéro spécial de la revue Protéines L'année prochaine. Mais nous savons qu'il utilise une forme de réseau d'attention, une technique d'apprentissage en profondeur qui permet à une IA de s'entraîner en se concentrant sur des parties d'un problème plus vaste. Jumper compare l'approche de l'assemblage d'un puzzle : il assemble d'abord des morceaux locaux avant de les intégrer dans un tout.

DeepMind a formé AlphaFold sur environ 170 000 protéines extraites de la banque de données sur les protéines, un référentiel public de séquences et de structures. Il a comparé plusieurs séquences dans la banque de données et recherché des paires d'acides aminés qui se retrouvent souvent rapprochées dans des structures repliées. Il utilise ensuite ces données pour deviner la distance entre les paires d'acides aminés dans des structures qui ne sont pas encore connues. Il est également capable d'évaluer la précision de ces suppositions. La formation a duré quelques semaines, utilisant une puissance de calcul équivalente à entre 100 et 200 GPU.

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Dame Janet Thornton de l'Institut européen de bioinformatique de Cambridge, au Royaume-Uni, travaille sur les protéines depuis 50 ans. C'est vraiment aussi longtemps que ce problème existe, a-t-elle déclaré lors d'une conférence de presse la semaine dernière. Je commençais à penser que cela ne serait pas résolu de mon vivant.

De nombreux médicaments sont conçus en simulant leur structure moléculaire 3D et en recherchant des moyens d'insérer ces molécules dans des protéines cibles. Bien sûr, cela ne peut être fait que si la structure de ces protéines est connue. C'est le cas pour seulement un quart des quelque 20 000 protéines humaines, dit Thornton. Cela laisse 15 000 cibles médicamenteuses inexploitées. AlphaFold ouvrira un nouveau domaine de recherche.

DeepMind prévoit d'étudier la leishmaniose, la maladie du sommeil et le paludisme, toutes des maladies tropicales causées par des parasites, car elles sont liées à de nombreuses structures protéiques inconnues.

Un inconvénient d'AlphaFold est qu'il est lent par rapport aux techniques concurrentes. Le système d'AlQuraishi, qui utilise un algorithme appelé réseau géométrique récurrent (RGN), peut trouver des structures protéiques a millions de fois plus rapide — retournant les résultats en quelques secondes plutôt qu'en jours. Ses prédictions sont moins précises, mais pour certaines applications, la vitesse est plus importante, dit-il.

Les chercheurs attendent maintenant de savoir exactement comment fonctionne AlphaFold. Une fois qu'ils auront décrit au monde comment ils le font, mille fleurs fleuriront, dit Baker. Les gens l'utiliseront pour toutes sortes de choses différentes, des choses que nous ne pouvons pas imaginer maintenant.

Même un résultat moins précis aurait été une bonne nouvelle pour les personnes travaillant sur des enzymes ou des bactéries, dit AlQuraishi : Mais nous avons quelque chose d'encore mieux, avec une pertinence immédiate pour les applications pharmaceutiques.

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