L'histoire dramatique de cette fille montre que la médecine hyper-personnalisée est possible et coûteuse

photo de Mila, Julia et Azlan d'il y a 2 ans Avec l'aimable autorisation de la Fondation Miracle de Mila

Timothy Yu, Hôpital pour enfants de Boston

Lorsque Mila Makovec, six ans, a été diagnostiquée avec un trouble neurologique dévastateur appelé maladie de Batten, la fille heureuse et active avait déjà perdu sa capacité à voir, à dire la plupart des mots et à marcher sans aide. Il n'y avait aucun traitement connu pour son état mortel.

Puis, dans une démonstration spectaculaire du pouvoir de la médecine personnalisée, des médecins de Boston ont créé un traitement rien que pour elle. En seulement huit mois, ils ont trouvé la cause génétique de la maladie de Mila, ont conçu un médicament pour surmonter l'erreur et ont commencé à le donner à Mila via une injection dans la colonne vertébrale, dans ce que l'on pense être le premier traitement personnalisé de ce type.

Vingt mois après que Mila a commencé à recevoir le médicament, sa mère, Julia Vitarello, et le médecin qui l'a aidée, Timothy Yu de l'hôpital pour enfants de Boston, affirment que le traitement personnalisé a en partie réussi. Cela a atténué les crises de Mila et elle peut manger des aliments en purée par elle-même plutôt que de toujours utiliser sa sonde d'alimentation.

Et Mila a eu des moments où elle rit et semble redevenir elle-même, surtout juste après avoir pris une dose de milasen, la drogue unique qui porte son nom.

Le traitement de Mila, décrit aujourd'hui dans le New England Journal of Medicine, montre comment des dizaines de personnes de plusieurs laboratoires et entreprises ont uni leurs forces pour créer le médicament. Maintenant, la question est de savoir si d'autres personnes pourront bénéficier de médicaments hyper-personnalisés similaires, dont la production pourrait coûter plusieurs millions de dollars chacun.

On ne sait pas qui paiera pour ces traitements individualisés, car ils ne sont pas couverts par une assurance et les compagnies pharmaceutiques n'y investissent pas non plus.

Il existe des dizaines de milliers de Milas dans le monde entier, et Tim [Yu] a montré une voie que les gens peuvent suivre pour développer des thérapies pour ces patients, explique Art Krieg, directeur scientifique de Checkmate Pharmaceuticals, basé à Cambridge, Massachusetts. En tant que société, nous devons décider combien vaut le développement d'un traitement pour une maladie mortelle. Nous avons la technologie en main. C'est juste une question de payer pour cela.

Déjà, dit Yu, plus de 100 autres parents ont demandé son aide pour soigner leurs enfants malades, mais il ne pourra pas tous les aider. Il explore un projet pilote pour traiter jusqu'à 12 patients supplémentaires pour lesquels ce type d'approche médicamenteuse personnalisée pourrait fonctionner. Ailleurs aux États-Unis, d'autres familles travaillent seules pour obtenir des médicaments similaires.

La FDA se demande également comment gérer ces essais N-sur-1, ainsi appelés parce qu'ils équivalent à une expérience impliquant une seule personne. Dans un éditorial également publié aujourd'hui, les hauts responsables de l'agence, Janet Woodcock et Peter Marks, affirment que la FDA élabore des critères que les médecins doivent suivre, notamment comment déterminer si les traitements fonctionnent.

Pour fabriquer du milasen, Yu a séquencé le génome de Mila, a trouvé les problèmes génétiques dans un gène appelé CLN7 qui causent sa forme de maladie de Batten, puis a embauché des fabricants pour produire des fournitures d'un médicament appelé oligonucléotide antisens pour corriger l'erreur. Les médicaments antisens, qui sont injectés, sont de courtes séquences d'acides nucléiques conçues pour faire taire ou corriger les messages cellulaires errants.

La plupart des médicaments mettent une décennie ou plus à arriver sur le marché et coûtent des centaines de millions de dollars à développer, mais ils peuvent finir par toucher des milliers, voire des millions de patients. L'approche de Yu, en revanche, offre de l'espoir aux familles touchées par des maladies génétiques si rares qu'elles ont été abandonnées par les sociétés pharmaceutiques.

Ce que nous avons vu est vraiment prometteur et mérite d'être exploré, déclare Vitarello. Ce ne sera pas comme par magie un remède pour tous ces enfants, mais pour le moment, ces enfants n'ont rien, et leurs parents doivent regarder leurs enfants perdre toutes leurs capacités et mourir.

Ces situations d'urgence ont conduit les familles à collecter des fonds par le biais d'amis, de la famille et du financement participatif afin de pouvoir payer des laboratoires universitaires pour explorer des traitements expérimentaux de toutes sortes, y compris des thérapies géniques. Les coûts de tels efforts peuvent atteindre des millions.

Il n'est clairement pas durable ou équitable que cela soit entièrement supporté par les fondations des parents, dit Yu. Mais, ajoute-t-il, lorsqu'une maladie compte trop peu de patients pour que l'industrie s'attaque au cas, c'est ainsi que les choses se passent en ce moment, grâce aux efforts dirigés par les parents.

Yu espère changer cela, et avec l'aide de Vitarello, il essaie d'organiser un réseau de centres médicaux universitaires pour travailler sur des médicaments personnalisés et partager leurs données. Mais même cela nécessiterait probablement des investissements de fondations privées, dit-il.

Yu n'a pas dit combien il en coûtait pour développer le médicament de Mila ; d'autres scientifiques disent que le coût de fabrication d'un tel médicament, y compris les tests de laboratoire et les relations avec les régulateurs, pourrait être de 3 à 5 millions de dollars.

Le traitement de Mila a été payé grâce aux fonds du Boston Children’s Hospital, à des subventions de recherche et à deux fondations privées, dont la Mila’s Miracle Foundation de Vitarello, qui a collecté des fonds pour la recherche. Vitarello n'a pas dit combien d'argent la fondation a investi dans la création de milasen.

Yu estime que 1,4 million de patients atteints de maladies neurodégénératives génétiques rares et mortelles dans le monde pourraient être candidats à une approche médicamenteuse personnalisée.

À l'heure actuelle, Yu dit que les médecins devraient donner la priorité aux tests des traitements personnalisés sur certains types de patients. Leurs maladies devraient être causées par des mutations affectant des gènes uniques qui peuvent être corrigées par la technologie antisens. Les maladies devraient également être mortelles, progressives et incurables par d'autres moyens, dit-il.

Et bien qu'il puisse être difficile de dire si les médicaments administrés à un seul patient fonctionnent vraiment, Yu est devenu plus confiant quant aux progrès de Mila depuis qu'il a divulgué son cas pour la première fois en octobre 2018.

Dans son article publié aujourd'hui dans le New England Journal of Medicine, Yu rapporte que les dossiers tenus par ses parents, ainsi que les enregistrements cérébraux, suggèrent que Mila a moins de crises, et qu'elles durent quelques secondes plutôt que quelques minutes, comme par le passé.

Étant donné que les crises sont nettement réduites après que Mila a reçu une dose de milasen, Yu a des raisons de croire que le médicament atténue en fait ses symptômes : nous avons vu des preuves que ce médicament semble vraiment lui être bénéfique, et la preuve objective la plus claire que je puisse point à est dans son modèle de crise, dit-il.

Vitarello dit qu'un visiteur occasionnel pourrait même ne pas remarquer les crises de Mila maintenant, et elle prend la moitié de sa dose précédente d'un médicament antiépileptique différent. C'est une grande amélioration par rapport à ce qu'elle était avant de commencer milasen en janvier 2018 : je devais la maintenir à table et elle avait des ecchymoses sur toutes les jambes, dit Vitarello.

Mais elle dit que si certains des symptômes de Mila se sont considérablement améliorés, d'autres se sont moins améliorés, voire pas du tout. Dans l'ensemble, elle estime que Mila a décliné moins sévèrement que les autres enfants de son âge atteints de la maladie de Batten. Mais certaines des améliorations qu'elle a constatées au cours de la première année de traitement de Mila, telles que sa réactivité aux autres, sont moins cohérentes maintenant qu'elles ne l'étaient.

Pendant une année complète juste après le début du traitement, elle riait et souriait et était certainement plus réactive, sans aucun doute, dit Vitarello. Au cours de cette deuxième année, cela a été moins fréquent et c'est très difficile pour moi. En tant que mère, cela m'a vraiment fait mal de la voir ne pas rire et sourire des choses pour lesquelles elle riait et souriait toujours.

Cela rappelle la réalité pour Vitarello et pour Yu. L'avenir de Mila est encore inconnu et la plupart des enfants atteints de sa forme de maladie de Batten meurent dans l'enfance.

Plus récemment, Vitarello a voyagé avec Yu dans d'autres hôpitaux, dans l'espoir de les convaincre de travailler sur plus de cas comme celui de Mila. Pour elle, permettre à plus d'enfants d'accéder à des traitements hyper-personnels serait une partie importante de l'héritage de Mila.

Nous apprenons tellement de Mila, et nous allons apprendre tellement des prochains enfants, et nous devons le faire avec précaution et en toute sécurité, dit-elle. Mais nous devons aussi le faire rapidement, car il y a beaucoup plus d'enfants qui pourraient en bénéficier.

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