L'Enthousiaste

David Sinclair est très doué pour persuader les gens. Le hic, dit un collègue de longue date et rival scientifique, c'est qu'il est parfois trop optimiste quant à ses résultats. David est brillant, mais parfois il est trop passionné et impatient pour un scientifique, dit un autre collègue. Jusqu'à présent, il a de la chance que ses affirmations se soient avérées pour la plupart vraies.

L'affirmation de base de Sinclair est simple, bien qu'apparemment improbable : il a trouvé un élixir de jeunesse. Dans son discours australien, le professeur de pathologie de l'Université Harvard, âgé de 38 ans, explique comment il a découvert que le resvératrol, un produit chimique présent dans le vin rouge, prolonge la durée de vie des souris jusqu'à 24% et d'autres animaux, y compris les mouches et les vers. jusqu'à 59 pour cent. Sinclair espère que le resvératrol augmentera également la durée de vie des personnes. Le système à l'œuvre chez les souris et d'autres organismes est très ancien sur le plan de l'évolution, donc je soupçonne que ce qui fonctionne chez les souris fonctionnera chez les humains, dit-il.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de septembre 2007

• Voir le reste du numéro
• S'abonner

Sinclair pense que le resvératrol fonctionne en activant SIRT1 , un gène qui, selon de nombreux scientifiques, joue un rôle fondamental dans la régulation de la durée de vie des animaux. Les biologistes ont découvert que l'augmentation de l'expression de SIRT1 ralentit le vieillissement et repousse les maladies associées au vieillissement, y compris le cancer et les maladies cardiaques. Si Sinclair a raison et que le resvératrol peut s'activer SIRT1 – et si le gène aide effectivement à contrôler le vieillissement – ​​il a trouvé quelque chose de vraiment remarquable.

L'incertitude scientifique entourant les affirmations de Sinclair ne l'a pas empêché de collecter des millions de dollars. En 2004, il lui a fallu un seul déjeuner de travail pour persuader le philanthrope californien Paul Glenn de verser 5 millions de dollars pour un nouvel institut de Harvard sur le vieillissement, dont Sinclair est maintenant directeur. Sinclair a également cofondé Sirtris Pharmaceuticals pour développer des médicaments à base de resvératrol et a aidé à persuader une liste A d'investisseurs en capital-risque de débloquer 103 millions de dollars de financement privé. Fin mai, la société a fait un premier appel public à l'épargne qui a rapporté 62 millions de dollars de plus. Le cours de l'action a rapidement augmenté de 20 %, offrant à Sinclair, qui détient moins de 1 % des actions, un ajout agréable (si, pour l'instant, théorique) à son salaire universitaire – et peut-être un gros salaire si l'entreprise produisait un jour une fontaine. -pilule de la jeunesse. J'ai grandi dans la classe moyenne à Sydney, dit-il, affichant un sourire caractéristique timide mais confiant. En tant qu'universitaire, je ne m'attendais pas à être riche, donc tout extra est inattendu, même si [cela] fait du bien.

Lisez une explication détaillée de la science derrière le resvératrol et les sirtuines.

Plus tard, Sinclair grimace quand je mentionne que certains collègues le décrivent comme un bon vendeur. Les scientifiques n'aiment pas être appelés vendeurs, dit-il. C'est une insulte. Pourtant, dit-il, je crois en mon travail et je défends mes conclusions. Une chose est sûre : la force de persuasion de Sinclair lui donne un avantage sur ses rivaux dans un domaine où beaucoup d'argent et de gloire sont en jeu, sans parler de l'impact potentiel sur l'avenir de la médecine.

Obsédé
Sinclair dit que sa bravade et son dynamisme viennent de sa grand-mère Vera, qui a fui en Australie à la suite de l'échec de la révolution de 1956 dans sa Hongrie natale. Son fils, le père de David, a changé le nom de famille de Szigeti. Ma grand-mère est le mouton noir rebelle de la famille, dit-il. Elle a donné naissance à mon père à 15 ans en 1939 – imaginez le scandale alors – et a vécu avec des indigènes en Nouvelle-Guinée et mangé de la chair humaine, entre autres. Elle a déjà eu des ennuis avec la police pour avoir été la première personne à porter un bikini sur une plage de Sydney. C'est une bohème des années 60 qui m'a aidé à m'élever et m'a appris à penser différemment et à remettre en question les dogmes.

Homme léger au sourire malicieux, Sinclair a grandi à St. Ives, près de Sydney, où, enfant, il aimait fabriquer des bombes à base de chlore ou de poudre à canon pour faire exploser des objets. C'était rebelle et dangereux, dit-il. C'était le frisson. Je pense que je m'ennuyais. À l'âge de sept ans, il a dressé une liste de 10 façons de changer le monde, dont l'une consistait à créer des inventions pour gagner de l'argent. Plus tard, il s'est mis à la planche à voile et à la course automobile. Il a eu tellement de contraventions pour excès de vitesse qu'il s'est fait confisquer son permis une fois. Il a toujours été assez effronté et pourrait vous mettre sous la peau s'il vous connaissait assez bien, dit Mark Sumich, son meilleur ami en grandissant.

Je pense que le jour où j'ai eu le plus peur de ma vie, c'est lorsqu'il m'a montré le nouvel arc à poulies de son frère, se souvient Sumich, qui possède maintenant une société d'études de marché en Australie. Nous sommes allés au parc, et il le tirait en l'air, et l'ayant perdu de vue, nous nous dispersions pour nous mettre à l'abri. C'est encore aujourd'hui la chose la plus stupide que j'aie jamais faite.

Sinclair a fréquenté l'Université de Nouvelle-Galles du Sud et étudiait la régulation des gènes chez la levure lorsqu'il a découvert la recherche sur la longévité lors d'une conversation avec Leonard Guarente, un biologiste moléculaire du MIT qui donnait des conférences en Australie. À l'époque, en 1993, la plupart des gens pensaient que le vieillissement était un processus complexe et inévitable qui ne pouvait être régulé par quelques gènes. Mais cette année-là, Cynthia Kenyon, biologiste à l'Université de Californie à San Francisco, a publié une étude montrant comment manipuler un seul gène, daf2 , pourrait doubler la durée de vie d'un petit ver rond. Guarente lui-même commençait des expériences sur la levure qui conduiraient à la découverte du gène anti-vieillissement monsieur2 en 1995.

Le domaine était si nouveau et non prouvé, cependant, que Guarente n'en a parlé que de manière informelle, comme, par exemple, lorsqu'un jeune scientifique australien s'est assis à côté de lui lors d'un déjeuner de groupe. C'était incroyablement fortuit, dit Sinclair. Inspiré, il a vendu sa Mazda Miata pour acheter un billet pour Boston afin d'être interviewé pour un poste de post-doctorant dans le laboratoire de Guarente. Au cours de son entretien, il a fait une présentation animée sur un tableau blanc, affirmant que les scientifiques qui étudient le vieillissement devraient rechercher des gènes qui prolongent la vie plutôt que des gènes et des mécanismes qui y mettent fin. Il a obtenu le poste.

Alors que Sinclair était dans le laboratoire de Guarente à la fin des années 1990, il a découvert que monsieur2 prévient le vieillissement de la levure en ralentissant l'accumulation d'ERC, des brins circulaires d'ADN qui s'accumulent dans les organismes à mesure qu'ils vieillissent, les tuant éventuellement. À peu près à la même époque, d'autres dans le laboratoire de Guarente ont fait une autre découverte cruciale : qu'un lien peut exister entre monsieur2 et une molécule essentielle pour métaboliser les aliments, appelée NAD. La connexion a suggéré que le gène de la longévité pourrait être lié au régime alimentaire, en particulier, a postulé Guarente, à la restriction calorique. Une alimentation complète sur le plan nutritionnel contenant 30 à 40 % de calories en moins que la normale est connue depuis longtemps pour prolonger la durée de vie de certains animaux, augmenter les défenses cellulaires et ralentir le vieillissement. Guarente et d'autres théorisent qu'en période de pénurie, comme la famine ou la sécheresse, ce mécanisme permet à un organisme de survivre et de retarder la reproduction jusqu'à la fin de la crise. Le lien entre monsieur2 et NAD a donc suggéré à Guarente que la restriction calorique pourrait affecter la longévité en activant le gène anti-vieillissement.

Les collègues qui étaient étudiants dans le laboratoire de Guarente pendant cette période se souviennent de Sinclair comme étant très ambitieux. Shin-ichiro Imai, alors post-doctorant, maintenant biologiste moléculaire à l'Université de Washington à St. Louis, et toujours un ami, le décrit comme obsédé, avec un penchant pour la poursuite agressive de ses idées. C'est un introverti qui devient extraverti pour ce sur quoi il travaille, dit Imai.

L'ambition de Sinclair a également compliqué sa relation avec son mentor, qui l'a aidé à obtenir un rendez-vous dans le département de pathologie de la Harvard Medical School en 1999. Guarente, un homme dégingandé au crâne rasé et aux yeux intenses, se dit fier de son protégé. En 2004, cependant, un article dans La science a décrit une rivalité entre les deux hommes qui a commencé lors d'une réunion à Cold Spring Harbor à New York, où Sinclair a stupéfié Guarente en n'étant pas d'accord avec lui sur la façon dont un gène clé associé à la restriction calorique augmente la durée de vie de la levure. Les deux ont commencé à publier des articles concurrents, rivalisant pour savoir comment monsieur2 et, plus tard, d'autres gènes anti-vieillissement sont régulés. La plupart des jeunes scientifiques ne rivaliseraient pas directement avec leurs mentors, mais David l'a fait, dit Imai.

Sinclair a également dit non à la signature d'Elixir Pharmaceuticals, la société cofondée par Guarente et Cynthia Kenyon en 1999, qu'il avait un temps espéré rejoindre. Au moment où Elixir a appelé, il avait découvert les effets du resvératrol ; en 2004, il surprend son ancien professeur en cofondant Sirtris, une entreprise dont le nom reprenait celui de la MONSIEUR gènes que Guarente avait aidé à découvrir.

Les deux hommes disent que La science exagéré l'étendue du fossé entre eux. Il y avait une certaine tension pendant quelques années, disent-ils, mais cela s'est calmé. Ils collaborent maintenant sur quelques expériences et articles, et ils parlent fréquemment. Dans un curieux revirement, Guarente a quitté Elixir l'année dernière et a envisagé de travailler avec Sirtris, bien qu'il ne puisse rejoindre l'entreprise qu'à l'automne 2007 en raison d'une clause de non-concurrence d'un an dans son contrat avec Elixir.

Percée
En 2003, un mystère non résolu parmi le groupe encore restreint de chercheurs sur la longévité était de savoir comment moduler les gènes, tels que SIRT1 , qui régulent la durée de vie. Y avait-il un composé qui pouvait être pris sous forme de pilule ? Elixir et d'autres sociétés et laboratoires commençaient à examiner des milliers de produits chimiques pour voir si l'un d'eux fonctionnerait comme activateur de gènes, mais aucun ne correspondait à la facture.

En février 2003, dans ce qui était alors son petit laboratoire restreint à Harvard, Sinclair effectuait son propre dépistage lorsqu'il a appris que des scientifiques de Biomol Research Laboratories, une société de biotechnologie de Plymouth Meeting, PA, avaient observé que SIRT1 a été activé par certains polyphénols, dont le resvératrol. Sinclair et Konrad Howitz, directeur de la biologie moléculaire de Biomol, ont collaboré pour isoler le resvératrol et le tester dans la levure et les mouches des fruits. Jamais dans mes rêves les plus fous je n'ai pensé que nous trouverions un activateur de monsieur2 , dit Sinclair.

Dans un 2004 La science interview, Sinclair a ajouté à sa réputation de fanatique, qualifiant le resvératrol d'une molécule miraculeuse aussi proche que possible. Dans cent ans, a-t-il dit, les gens prendront peut-être ces molécules quotidiennement pour prévenir les maladies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et le cancer.

La même année, deux scientifiques qui étaient étudiants dans le laboratoire de Guarente lorsque Sinclair était là-bas ont publié un article mettant en doute le fondement de l'hypothèse de Guarente selon laquelle la restriction calorique active monsieur2 –une hypothèse qui est essentielle aux propres théories de Sinclair. (J'ai des étudiants indépendants, je suppose, m'a dit Guarente avec un sourire ironique.) Les anciens étudiants, Brian Kennedy et Matt Kaeberlein, tous deux biologistes à l'Université de Washington, ont affirmé que, au moins chez la levure, la restriction calorique pouvait exercer effets anti-vieillissement en l'absence de sirtuines - les enzymes produites par monsieur2 et ses homologues mammifères (tels que SIRT1 ). Des études publiées peu de temps après ont posé un défi plus direct à l'affirmation de Sinclair selon laquelle le resvératrol imite la restriction calorique en activant les sirtuines. Peter DiStefano, co-auteur de l'une de ces études et directeur scientifique d'Elixir, m'a dit en 2005 que le resvératrol fait des choses merveilleuses, mais qu'il est peu probable qu'il soit un activateur de l'enzyme SIRT1.

Ce scepticisme, cependant, n'a pas dissuadé Sinclair. En 2004, il a entrepris de prouver que le resvératrol imitait effectivement certains effets de la restriction calorique, se joignant à Rafael de Cabo de l'Institut national du vieillissement pour tester le produit chimique sur des souris.

Les souris vivent environ deux à trois ans ; lorsque j'ai visité le laboratoire de Sinclair pour la première fois, en 2005, ses souris de test avaient environ un an. Sinclair était déjà en extase, car les souris nourries au resvératrol semblaient en meilleure santé que les témoins ; leurs cellules vieillissaient également remarquablement lentement, même si les souris étaient nourries avec un régime gras et malsain. Lorsque l'article sur ces expériences est sorti l'année suivante en La nature , les résultats corroborent les affirmations de Sinclair concernant le resvératrol chez les mammifères. Ils ont montré que les souris suivant un régime riche en graisses et recevant de fortes doses de resvératrol étaient en aussi bonne santé que les souris suivant un régime normal. Le resvératrol a également amélioré la sensibilité à l'insuline des souris et augmenté leur production d'énergie.

Les souris ont reçu des doses très élevées de resvératrol – 22 milligrammes par kilogramme de poids. En comparaison, un litre de vin rouge délivre 1,5 à 3 milligrammes. Pour consommer du resvératrol au même rythme que les souris, un humain de 150 livres devrait boire environ 1 500 bouteilles de vin (ou prendre des dizaines de pilules) chaque jour.

L'article de Sinclair est sorti quelques jours après une étude en Cellule du laboratoire de Johan Auwerx de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire à Illkirch, France. L'équipe d'Auwerx, qui était en partie financée par Sirtris (Auwerx fait partie du conseil consultatif scientifique de l'entreprise), avait donné à des souris des doses encore plus élevées de resvératrol - 400 milligrammes par kilogramme. Ces souris sont restées minces et fortes avec un régime riche en graisses, avec des muscles chargés d'énergie et une fréquence cardiaque réduite des athlètes. Le nombre de mitochondries dans leurs cellules a augmenté, ce qui a amélioré la production d'énergie des cellules.

Le succès de Sinclair et d'Auwerx dans l'allongement de la durée de vie et l'amélioration de la santé des souris a en partie apaisé les doutes des critiques quant à l'efficacité du resvératrol chez les mammifères. Les deux études sont extrêmement passionnantes, dit Kaeberlein ; il est assez clair que le resvératrol modifie certaines protéines, telles que les protéines mitochondriales associées à la production d'énergie. Kaeberlein souligne cependant que les tests impliquaient des souris suivant un régime riche en graisses et devraient être dupliqués avec des souris suivant un régime normal.

Et Kaeberlein n'est pas encore convaincu que le resvératrol soit un activateur de l'enzyme SIRT1. Nous n'avons pas été en mesure de reproduire le travail du laboratoire Sinclair sur la levure, dit-il, ajoutant que les résultats ont été mélangés chez les mouches, les vers et d'autres animaux. Il n'est toujours pas d'accord que monsieur2 est la voie par laquelle la restriction calorique augmente la longévité de la levure. Monsieur2 régule la longévité, et la restriction calorique régule la longévité, dit-il. Mais il ne s'ensuit pas que la restriction calorique augmente nécessairement la durée de vie en activant monsieur2 .

Les critiques soulignent également que personne ne sait encore si le resvératrol fonctionnera chez l'homme. Selon le biologiste des populations de Harvard Lloyd Demetrius, les forces évolutives déterminant la durée de vie sont si radicalement différentes chez les souris et les humains que les mécanismes responsables du vieillissement plus lent chez les souris sont peu susceptibles d'avoir beaucoup d'effet chez les humains. Demetrius a étudié la restriction calorique, pas le resvératrol, mais il est toujours sceptique quant à la viabilité du produit chimique en tant que médicament. Je pense que ses effets sur la durée de vie maximale chez l'homme seront presque nuls, dit-il.

Un croyant
L'un des convertis aux vues de Sinclair sur les effets du resvératrol était Christoph Westphal, alors associé chez Polaris Venture Partners, basé à Waltham, MA. Bien qu'il n'ait que 35 ans, Westphal avait déjà cofondé deux sociétés cotées en bourse, Momenta Pharmaceuticals et Alnylam Pharmaceuticals, toutes deux de Cambridge, MA, des startups biotechnologiques développant de nouveaux médicaments. Westphal a lu le journal et a envoyé un e-mail à Sinclair, qui travaillait déjà à démarrer une entreprise. Sinclair avait pensé à quelqu'un d'autre en tant que PDG, mais lui et Westphal ont sympathisé.

David était jeune et controversé, dit Westphal. La moitié des gens pensaient qu'il était fou, et ils le martelaient. Mais j'ai vu quelque chose en lui et j'ai cru en sa science. Westphal et Sinclair sont maintenant des amis proches, avec des bureaux adjacents dans un petit bureau à Sirtris. Sinclair passe ses samedis au travail, emmenant souvent ses deux enfants plus âgés jouer avec les deux enfants de Westphal. Sinclair dit que lui et Westphal échangent 50 e-mails par jour.

Un jour, l'hiver dernier, j'ai accompagné Westphal lors de sa promenade matinale depuis son domicile de Brookline, dans le Massachusetts, de l'autre côté de la Charles River jusqu'aux bureaux de Sirtris à Cambridge. Il a expliqué que l'intention de Sirtris n'est pas de produire des médicaments qui prolongent la durée de vie. Ce n'est pas un point final reconnu par la FDA, a-t-il déclaré. Nos points finaux seront des maladies spécifiques. La société a développé une version suralimentée du resvératrol, appelée SRT501. Il a également découvert de nouvelles petites molécules qui ne sont pas liées au resvératrol mais, prétend-il, sont mille fois plus puissantes pour activer les sirtuines. Jusqu'à présent, des tests sur les animaux ont montré que les médicaments peuvent aider à traiter les troubles neurologiques et le diabète.

Au printemps dernier, la société a lancé des essais humains de phase I de SRT501 chez des patients diabétiques ; il prévoit également des essais humains plus tard cette année pour tester le médicament comme traitement du syndrome de Melas, une maladie rare qui accélère le vieillissement et provoque une détérioration mortelle du cerveau et des muscles. Sirtris prévoit de commencer les essais humains de ses composés autres que le resvératrol au cours du premier semestre 2008.

Garder le score
Depuis son bureau moderne du neuvième étage du campus de la Harvard Medical School à Boston, Sinclair a une vue qui inclut Fenway Park. Je peux voir les partitions s'allumer la nuit, dit-il. Je suis là par une journée étrangement chaude de janvier, lorsque quelques arbres bourgeonnent et que le ciel est d'un bleu cristal. Sur une étagère se trouve un livre du golfeur australien Greg Norman intitulé La voie du requin et un certain nombre de manuels. Derrière le bureau de Sinclair se trouvent des photos de sa femme et de ses enfants.

Le laboratoire de Sinclair à Harvard, désormais bien financé, travaille fébrilement pour clarifier les bienfaits pour la santé du resvératrol et d'autres composés, et pour découvrir exactement comment les sirtuines agissent sur le vieillissement et les maladies du vieillissement. Dans des expériences impliquant des milliers de souris, les chercheurs se concentrent sur différentes voies de sirtuine et déterminent comment elles affectent différentes maladies. Sinclair sourit et me dit qu'ils obtiennent d'excellents résultats, mais il ne peut pas en dire plus sur le dossier. Il dit qu'il travaille avec Guarente sur certaines expériences. Lenny et moi ne travaillons généralement pas sur des choses qui ne sont pas importantes, dit-il.

Cela fait deux ans que je ne l'ai pas vu, et pendant ce temps, Sinclair est devenu plus aguerri, plus confiant pour repousser les critiques et plus à l'aise avec sa position de scientifique fanatique. Je suis un rebelle de la science, dit-il. C'est qui je suis. Tout ce que nous publions est critiqué.

Dans la salle de conférence où je rejoins son équipe pour assister à une présentation, la table est en bois blond et les chaises en résille noire ont l'air chères. Sinclair est vêtu de façon conservatrice d'une chemise boutonnée rouge foncé et d'un pantalon gris – pas exactement les vêtements d'un rebelle. Un post-doctorant, Juan J. Carmona, donne une conférence sur ce qui arrive au MONSIEUR système lorsqu'un ver est exposé au facteur de stress de la chaleur ; Sinclair pose des questions, pousse fort. Comme la plupart des scientifiques universitaires de premier plan dotés de laboratoires, il effectue lui-même peu de recherches sur banc, laissant les expériences à ses étudiants. Son propre succès dépend fortement de leur travail. En fin de compte, Sinclair a l'air heureux quand Carmona décrit comment la chaleur a activé le monsieur2 voie et augmentation de la durée de vie des vers.

Les étudiants du laboratoire de Sinclair disent qu'il semble parfois déterminé, et il admet qu'il l'est : je suis déterminé à atteindre mes objectifs le plus rapidement possible. Cela frustre les gens dans mon laboratoire qui ont quelque chose qu'ils trouvent cool, mais si cela ne nous fait pas avancer, je ne veux pas le faire. Il dit qu'il considère toutes les expériences en cours à Sirtris, tout son travail, comme faisant partie d'un plan directeur. Je vois cela dans mon esprit, à chaque étape. Mais cela se passe plus vite que je ne l'imaginais – cela prend 10 ans au lieu de 20 ans.

Quand sera-t-il prêt pour les humains ? Je demande.

Cela aura un impact sur les humains d'ici une décennie, dit-il. C'est pourquoi je pense qu'il n'y a rien de plus important que cette quête. C'est pourquoi je prends des risques, et pourquoi la polémique en vaut la peine : parce que je pense que nous avons raison.

Il n'est pas non plus opposé à discuter de la possibilité qu'un prix Nobel soit un jour décerné aux chercheurs sur la longévité - quelque chose que Lenny Guarente a également mentionné, bien qu'avec l'attitude je n'y pense pas vraiment qui est typique des scientifiques de haut niveau qui parlent de la récompense ultime. Si un tel prix est décerné, dit Sinclair, Guarente et Cynthia Kenyon seront probablement deux des gagnants – sur un maximum possible de trois.

Et la troisième personne sur le prix, qui sera-ce ? Je demande.

Sinclair sourit timidement et ne dit rien.

David Ewing Duncan est un journaliste indépendant. Son dernier article pour Examen de la technologie était Brain Boosters, dans le numéro de juillet/août.

Pour lire une explication détaillée de la science derrière le resvératrol et les sirtuines, rendez-vous sur technologyreview.com/sirtuins.

cacher