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L'embouteillage cellulaire de l'obésité
La leptine, une hormone grasse, était autrefois considérée comme un médicament miracle potentiel contre l'obésité, mais la réalité s'est avérée plus complexe. La leptine est un signal libéré par les cellules adipeuses qui indique au cerveau quand arrêter de manger, et au départ, elle s'est révélée prometteuse dans le traitement de l'obésité chez la souris. Mais maintenant, on sait que les humains obèses ont en fait des niveaux élevés de leptine – leur cerveau devient tout simplement sourd à son signal. Cette condition, appelée résistance à la leptine, s'est avérée plus difficile à comprendre et à surmonter.
Super-taille : La réduction des embouteillages de protéines à l'intérieur des cellules des souris obèses les aide à perdre du poids lorsqu'elles sont également traitées avec de la leptine, une hormone coupe-faim.
Une nouvelle étude publiée dans Métabolisme cellulaire des chercheurs de la Harvard Medical School ont découvert que la résistance à la leptine peut être le résultat d'un embouteillage dans la partie productrice de protéines des cellules cérébrales : une structure appelée réticulum endoplasmique (RE), où les protéines sont créées, repliées et envoyées vers d'autres parties de la cellule.
L'auteur principal, Umut Ozcan, chercheur à l'Hôpital pour enfants de Boston, explique que les cellules deviennent sourdes à la leptine lorsque la production de protéines tourne mal, une condition appelée stress du RE. S'il y a plus de demande que le service d'urgence ne peut en gérer, les protéines commencent à s'agréger, dit-il. Certains signaux chimiques peuvent également ralentir la production, créant le même effet. Le stress du RE amène la cellule à libérer une série de signaux chimiques pour tenter de corriger la situation – un processus appelé réponse protéique dépliée – et si la condition devient extrême, la cellule peut éventuellement mourir.
Ozcan avait précédemment lié le stress du RE dans certains tissus corporels au diabète de type 2 et à la résistance à l'insuline, ce qui les a amenés à rechercher si la même condition pouvait être liée à l'obésité. L'équipe a découvert que des souris nourries avec un régime riche en graisses présentaient des signes de stress du RE dans l'hypothalamus, la principale région du cerveau qui reçoit les signaux de la leptine. Les chercheurs ont ensuite supprimé une protéine dans l'hypothalamus de souris normales, ce qui a altéré la fonction du RE et rendu les cellules vulnérables au stress du RE. Ces souris sont devenues sévèrement résistantes à la leptine et ont commencé à devenir obèses lorsqu'elles ont été nourries avec un régime riche en graisses, explique Ozcan.
De plus, les chercheurs ont découvert que le soulagement du stress du RE chez les souris obèses pourrait aider à restaurer la signalisation de la leptine et à atténuer l'obésité. Ils ont utilisé deux médicaments approuvés par la FDA qui se sont avérés efficaces pour lutter contre le stress du RE et qui sont actuellement utilisés pour traiter la fibrose kystique et les maladies neurodégénératives. Ces médicaments, appelés PBA et TUDCA, sont des chaperons chimiques : des molécules qui augmentent la capacité du RE à replier les protéines. Les souris suivant un régime riche en graisses ont d'abord été traitées avec l'un des chaperons chimiques pendant 10 jours, puis traitées quotidiennement avec de la leptine. Ce régime a conduit les souris à manger moins et à perdre entre 16 et 19% de leur poids corporel, principalement sous forme de graisse.
Pour le moment, nous ne connaissons vraiment pas les mécanismes exacts qui causent le stress des ER dans l'obésité et un régime riche en graisses, dit Ozcan. Son équipe travaille maintenant à comprendre comment les signaux qui résultent du stress du RE rendent les cellules cérébrales sourdes à la leptine, dans le but de développer des médicaments qui font dérailler le processus plus efficacement que les deux médicaments testés.
Il pense que d'autres scientifiques devraient commencer à étudier si les chaperons chimiques approuvés pourraient avoir le même avantage chez l'homme. Si c'est le cas, cela pourrait soutenir l'idée d'utiliser la leptine comme traitement de l'obésité en association avec un médicament qui aide le corps à l'utiliser. C'est depuis longtemps l'espoir de Amyline Pharmaceuticals , une société qui a mené des essais cliniques sur la leptine en association avec un autre type de médicament pour augmenter la sensibilité à la leptine.
Tamas Horvath , un neuroscientifique de l'Université de Yale qui étudie également la leptine dans le cerveau, dit qu'il est logique que le stress du RE soit impliqué dans les actions de la leptine. Les niveaux de leptine augmentent avec la prise alimentaire, explique-t-il, et les moyens de gérer l'énergie entrante incluent la construction de nouvelles structures ou le remplacement des anciennes. L'ER est le site principal pour les nouvelles constructions dans la cellule, donc une augmentation de la signalisation de la leptine pourrait conduire à une surconstruction et l'ER finira par devenir surchargé si trop de projets de construction sont lancés.
Cependant, Horvath pense que bloquer la réponse naturelle du stress du RE et encourager la cellule à continuer de croître et de produire revient à créer une bulle financière : cela ne fera que s'effondrer. Au lieu d'interférer avec le stress du RE, il faut interférer avec l'apport calorique, dit-il. C'est le seul moyen éprouvé jusqu'à présent de prendre soin de la santé et de la longévité.