L'élution lucrative

En 1996, Johnson & Johnson était le roi incontesté des stents en métal nu. Les stents sont des tubes maillés qui empêchent l'effondrement artériel après une angioplastie par ballonnet, le principal traitement de l'athérosclérose : un ballonnet est inséré dans une artère pour éliminer la plaque et est retiré. Ensuite, un stent contenant un autre ballon est inséré dans l'artère. Le ballon est gonflé pour ouvrir l'artère bloquée et pousser le stent contre les parois artérielles ; ce ballon est ensuite dégonflé et retiré. J&J détenait un solide portefeuille de brevets qui lui a permis de dominer le marché américain des stents. Il est également en tête en Europe, où il fait face à une concurrence plus rude.

Les stents ont révolutionné le traitement de l'athérosclérose dans les artères coronaires et périphériques, mais ils n'ont pas fait grand-chose pour résoudre l'un des principaux problèmes de l'angioplastie par ballonnet. Dans environ 30 % des cas, du tissu cicatriciel s'est formé autour du site de la blessure, provoquant la fermeture de l'artère, un revers appelé resténose. Les stents ont légèrement réduit le taux de resténose, mais il était toujours élevé.

Aujourd'hui, la resténose dans les artères coronaires affecte moins de 10 pour cent des patients grâce au développement du stent à élution médicamenteuse (DES), qui libère lentement un médicament qui inhibe la croissance du tissu cicatriciel. Selon le Millennium Research Group, les stents à élution médicamenteuse représentent désormais plus de 90 % des 3 milliards de dollars du marché américain des stents coronaires. Les DES n'ont pas été approuvés pour les artères périphériques.

Johnson & Johnson a été le pionnier de la nouvelle génération de stents, mais la société de 50 milliards de dollars a perdu sa position dominante sur le marché au profit d'un partenariat entre la société de dispositifs médicaux Boston Scientific de Natick, MA, et Angiotech Pharmaceuticals de Vancouver, BC. Les deux sociétés ont signé un pacte en 1997 qui a conduit au développement du stent Taxus de Boston Scientific, qui a été introduit aux États-Unis en mars 2004.

Taxus était sans doute le nouveau produit médical le plus réussi de l'histoire, réalisant plus de 1,4 milliard de dollars de ventes au cours de ses neuf premiers mois aux États-Unis seulement. Et ce, malgré les modèles commerciaux divergents des entreprises qui l'ont créé.

Le projet remonte à 1996, lorsque Bill Hunter, cofondateur et directeur scientifique d'Angiotech Pharmaceuticals, a approché J&J et d'autres fabricants de stents avec sa propre solution au problème de la resténose. Son entreprise avait obtenu une licence pour produire du paclitaxel, mieux connu sous son nom de marque, le médicament anticancéreux Taxolan dérivé de l'if du Pacifique. Approuvé comme agent anticancéreux en 1992, il est commercialisé par Bristol-Myers Squibb. Les stents enduits du médicament ont remarquablement bien fonctionné chez les animaux, gardant les artères de rat plus dégagées que les stents témoins non enduits. Hunter a fait le tour des fabricants de stents, notamment J&J, Medtronic, Guidant, Boston Scientific et Cook.

Angiotech et J&J ont engagé des discussions, bien que J&J travaillait déjà sur un DES qui utiliserait le sirolimus, un immunosuppresseur commercialisé par Wyeth. Hunter a discuté avec les autres sociétés tout en gardant un œil sur l'Europe, où J&J était également un leader du marché, mais rien n'a été réglé. De nouveaux stents entraient souvent sur le marché et d'autres sociétés prenaient des parts de marché à J&J, explique Hunter.

Alors qu'il réfléchissait à ses options, Hunter a reçu une offre inhabituelle. Cook et Boston Scientific étaient des concurrents de longue date, mais afin de faire une offre plus attractive à Angiotech, ils avaient décidé de s'associer, proposant un accord commun qui permettrait à tous deux de développer des stents enduits de paclitaxel. Les conditions financières pour les deux sociétés seraient identiques.

Ils ont dit : « Nous comprenons que si vous voulez traiter avec une seule entreprise, ce serait le leader du marché [J&J], mais seriez-vous plus intéressé à traiter avec les sociétés numéro deux et numéro trois ? » Nous avons pensé que ce serait une une bonne idée phénoménale, dit Hunter, surtout à la lumière de la situation en Europe, où, dit-il, les cardiologues changeaient de marque presque tous les mois.

Il est devenu très difficile de prédire qui aurait le meilleur stent. Et peu importe la qualité du médicament, s'il était associé à un mauvais stent, il n'aurait aucune chance. On sentait qu'avec deux chevaux, on doublait nos chances d'être compétitifs. À l'été 1997, les trois sociétés ont signé un pacte.

Le penseur avant-gardiste de Boston Scientific
L'utilisation d'un médicament était une nouvelle approche du problème de la resténose. Les stents fonctionnent sur un principe simple : un ballonnet dilate le stent pour soutenir la paroi artérielle et est ensuite dégonflé et retiré. Les entreprises avaient bricolé des conceptions de stents, essayant de prévenir la resténose, mais avec peu de succès. Il était surprenant que [seulement] quelques entreprises aient été suffisamment avant-gardistes pour examiner les approches biologiques, dit Hunter.

La plupart des produits de Boston Scientific étaient des dispositifs médicaux typiques à faible risque, mais il était ouvert à des approches inhabituelles. Après un passage dans la division orthopédie de Pfizer, Jim Barry a rejoint Boston Scientific en 1992 pour travailler sur l'utilisation de ballons d'angioplastie pour administrer des médicaments ou même pour aider à la thérapie génique. Mais les progrès ont été lents.

Barry a découvert le paclitaxel lorsqu'il a rencontré le cofondateur et consultant d'Angiotech, Lindsay Machan, lors d'une réunion de radiologie en 1996 à Vancouver. Parce que la resténose est un problème avec un certain nombre de dispositifs médicaux implantés et que Boston Scientific fabrique des dispositifs à usage gastro-intestinal, urologique et autres, Barry s'est rendu compte que le paclitaxel était quelque chose que nous pouvions exploiter dans toutes nos divisions, dit-il. Il aimait également que le médicament soit bien connu et ait une longue histoire clinique en tant que traitement contre le cancer. J'ai pensé que cela pourrait réduire le fardeau réglementaire, déclare Barry, qui est maintenant vice-président de la recherche d'entreprise et du développement de technologies avancées chez Boston Scientific.

Peu de temps après son retour de Vancouver, Barry a commencé à faire campagne pour un accord avec Angiotech. Les dirigeants de l'entreprise étaient réceptifs, se souvient-il, mais se méfiaient du temps de développement potentiellement long du stent à élution médicamenteuse : ils savaient qu'ils envisageaient bien plus que les 12 à 18 mois qu'il faut habituellement pour mettre un nouveau dispositif médical sur le marché. Boston Scientific avait également peu d'expertise en interne dans le processus d'essais cliniques et d'approbation réglementaire des médicaments, qui est différent et souvent plus strict que celui des dispositifs médicaux. En même temps, il savait qu'il pourrait avoir un blockbuster entre les mains.

Et Angiotech était un partenaire attrayant. Plus tôt en 1996, ses stents enduits de paclitaxel avaient été testés pour le traitement de patients atteints d'un cancer de l'œsophage. Comme Angiotech l'avait espéré, le médicament a empêché de nouveaux tissus de se développer au-dessus des stents. Des études ultérieures ont depuis montré que le paclitaxel agit en inhibant la migration cellulaire, ralentissant considérablement l'accumulation de tissu cicatriciel.

En fin de compte, Boston Scientific a opté pour un partenariat avec Angiotech et a conclu sa nouvelle alliance avec Cook. Pour sa part, Hunter d'Angiotech estime que Boston Scientific et Cook étaient des partenaires idéaux. Les entreprises qui suivent les leaders du marché sont généralement plus disposées à prendre des risques sur les nouvelles technologies.

Lorsque vous vous adressez à un leader du marché doté d'une technologie de rupture, la plupart du temps, il n'est pas intéressé, explique Hunter. S'ils ont déjà une position dominante dans une entreprise lucrative, prendre un risque sur quelque chose qui va cannibaliser leur propre produit n'est pas quelque chose qu'ils sont susceptibles de faire. Nous avons parlé à [les entreprises qui traînaient en parts de marché], et ce sont le genre d'entreprises qui lèveront la tête et diront : « Comment puis-je obtenir une part de ce gâteau ? »

Hunter note que J&J était inhabituel en ce qu'il était à la tête du domaine des stents en métal nu tout en ayant un programme DES. Ils méritent beaucoup de crédit pour cela, dit-il. Angiotech a depuis signé des accords avec Broncus Technologies pour l'utilisation du paclitaxel dans un dispositif implanté pour les patients atteints d'emphysème et avec CABG Medical pour les greffes d'artères coronaires destinées à la chirurgie de pontage. Les entreprises intéressées par l'expertise d'Angiotech sont celles qui tentent de se frayer un chemin. Ce n'est pas parce que nous ne voulons pas travailler avec le leader du marché, dit Hunter en riant. Ce n'est pas comme si nous avions une prédilection pour les outsiders.

Une fois leur accord signé, Boston Scientific et Cook se sont mis au travail sur les DES. Cook est arrivé sur le marché le premier, en introduisant le stent coronaire V-Flex Plus PTX revêtu de paclitaxel en Europe en septembre 2002. Cependant, après des résultats d'essais cliniques décevants et une fusion ratée avec Guidant, la société s'est retirée de ce marché en 2004 pour concentrez-vous plutôt sur la fabrication de DES pour l'artère fémorale. Ils ont été les premiers à lancer une endoprothèse coronaire recouverte de paclitaxel, et c'était un énorme record… mais finalement, ils n'ont pas eu l'impact sur la cardiologie que nous espérions, dit Hunter.

C'était comme un étau
Ce serait plutôt Boston Scientific qui aurait cet impact. Mais créer le stent Taxus n'a pas été facile. Un obstacle technique critique a été le développement d'un revêtement pour le stent qui libérerait lentement le paclitaxel pendant environ six mois après la chirurgie, après quoi la réponse cicatrisante s'atténue. Angiotech s'était déjà attaqué au problème, mais Boston Scientific a préféré développer sa propre technologie.

Cela a laissé Angiotech sur la touche alors que Boston Scientific concevait et développait méthodiquement son nouveau stent. Les plus grandes questions concernaient le dosage du médicament et le taux de libération. Barry a commencé avec une forte dose juste pour montrer que le stent enduit de médicament fonctionnerait effectivement dans les artères de porc. Satisfait qu'il ait eu l'effet souhaité, il a effectué une série d'études de suivi, en réduisant chaque fois de moitié la dose de médicament jusqu'à ce qu'il trouve une dose efficace minimale.

L'étape suivante consistait à bricoler le polymère pour trouver le taux de libération optimal. La resténose est essentiellement un cas d'emballement du processus de guérison, les cellules musculaires lisses migrant vers le site de la blessure avec une telle exubérance que l'artère est à nouveau bloquée. Le paclitaxel inhibe ce processus, mais Barry ne voulait pas l'arrêter complètement. Il a utilisé des essais et des erreurs pour trouver un polymère avec un taux de libération de médicament qui permettrait juste assez de migration cellulaire pour favoriser la guérison tout en l'empêchant d'aller trop loin.

Chaque étude a duré de trois à six mois. Certaines d'entre elles pouvaient être menées simultanément, mais d'autres études devaient être menées de manière consécutive, et le développement s'est éternisé. Hunter est devenu anxieux. Il a vu J&J prendre la direction du développement DES. À un moment donné, je pense que nous étions même ou un peu en avance sur J&J en termes de découverte, se souvient Hunter. Mais à chaque expérience réalisée par l'équipe de Barry, ses chances d'être le premier sur le marché diminuaient. Le stent Cypher de J&J a été approuvé en avril 2003, et en octobre de la même année, J&J a publié une étude qui a rapporté des résultats de recherche impressionnants : Cypher avait un taux de resténose de 5,9%, contre 42,3% pour les stents en métal nu.

Lorsqu'il est devenu clair que J&J les battrait sur le marché, Boston Scientific et Angiotech se sont inquiétés. Si vous revenez aux rapports des analystes financiers de l'époque, ils pensaient que J&J aurait un an d'avance sur Boston Scientific. [Ils ont estimé que] les médecins deviendraient très à l'aise avec le stent de J&J, se souvient Hunter.

L'approche méthodique de Barry a suscité les critiques des analystes de marché, et même de Hunter. Je me souviens avoir dit au [PDG de Boston Scientific] Jim Tobin : « Nous avons le polymère, nous connaissons la libération du médicament [caractéristiques], nous devrions aller de l'avant… En tant que scientifique, dès que vous avez des données animales positives, vous pouvez » Ne comprenez pas pourquoi vous ne traitez pas un patient le lendemain. Mais Boston Scientific a dû travailler pour que le polymère soit parfaitement formulé. Ils devaient obtenir une livraison de drogue uniforme. Il y a tellement de ces étapes. Les choses que vous pensez devraient être résolues en une semaine finissent par prendre un an.

Hunter n'était pas seul dans son malaise. Barry a ressenti la pression de Hunter et de Tobin. Je serais assis dans cette grande salle de conférence, seul avec [Tobin]. Un jour, il m'a regardé et m'a dit : « Jim, nous sommes cinquièmes dans une course à trois chevaux. » J'avais Bill d'un côté de moi et Jim Tobin de l'autre. Cela ressemblait à un étau, dit Barry.

En fin de compte, cependant, Tobin et Hunter se sont tournés vers la volonté de Barry d'obtenir la bonne cinétique de sortie, et rétrospectivement, il semble que c'était une sage décision. J&J a en effet finalement battu Boston Scientific sur le marché, mais il a eu des problèmes d'approvisionnement. Cela a entraîné un manque à gagner qui a provoqué la colère des patients et des cardiologues.

Moment de vérité
Les stents Taxus ont traversé les premiers essais cliniques et ont obtenu de bons résultats. En 2003, Taxus a été lancé en Europe, mais un essai final baptisé Taxus 4 est resté avant que la FDA n'approuve le stent pour le marché américain. À grand renfort de presse et de fanfare, il a été annoncé que les résultats de l'essai pivot Taxus 4 seraient présentés lors de la réunion de Transcatheter Cardiovascular Therapeutics en septembre 2003.

La nuit précédente, Hunter, Tobin et d'autres des deux compagnies se sont réunis. Hunter se souvient de son inquiétude. Je n'avais pas vu les données, la direction de Boston ne les avait pas vues, et il y avait beaucoup de rumeurs d'échec. Je me souviens de Tobin : il regardait une diapositive et riait et me la tendait, puis il regardait la diapositive suivante et riait à nouveau.

L'essai avait été un grand succès, avec des résultats comparables à ceux de J&J. Une resténose est survenue chez 7,9 % des patients recevant le stent Taxus, contre 26,6 % des patients recevant des stents en métal nu.

Hunter pense maintenant que son angoisse était inutile. Boston a décidé que cela pourrait être un blockbuster, et ils voulaient s'assurer qu'il était à l'épreuve des balles avant d'aller de l'avant. En fin de compte, vous pourriez voir l'avantage. Lorsque le produit a été lancé et qu'il y avait toute cette demande, ils ont pu y répondre immédiatement, explique Hunter. Les stents Taxus ont subi quelques difficultés. Boston Scientific a rappelé environ 85 000 stents du marché en juillet 2004 en raison de dysfonctionnements du système de cathéter qui délivre le stent, mais ces problèmes ont été résolus sans encourir une perte significative de part de marché.

Taxus a rapidement dépassé le stent Cypher de J&J. Boston Scientific a vendu pour environ 42 millions de dollars de stents Taxus au cours des 10 premiers jours de vente seulement. Un peu plus d'un mois après son lancement, la société a estimé que le Taxus représentait 70 % des ventes de DES. Aujourd'hui, les ventes de Taxus représentent 30% des revenus de Boston Scientific. Alors pourquoi le Taxus a-t-il si rapidement déplacé le Cypher ? Après tout, les essais cliniques des stents étaient à peu près équivalents, déclare Rui Avelar, vice-président senior des affaires médicales et des communications chez Angiotech. Malgré le fait que nous les ayons battus, je pense que ce sont tous les deux de très bons stents comparables. Vous auriez du mal à dire qu'il y a une différence médicale.

En fait, Boston Scientific doit peut-être remercier ses concurrents pour l'ascendance du Taxus. J&J a fait une erreur opérationnelle en introduisant le Cypher. Il a diffusé agressivement les résultats de son essai, générant une grande couverture médiatique et un buzz parmi les cardiologues. À l'approche du jour du lancement, J&J a dû faire face à un revers : la FDA a déclaré à J&J qu'elle ne pouvait pas utiliser de stents de plus de six mois. Cela a forcé J&J à jeter des milliers de stents quelques semaines seulement avant le lancement. Selon le magazine Fortune, lorsque le Cypher est arrivé sur le marché, 100 000 patients attendaient des stents et J&J en avait 40 000. Cela a rendu le Cypher vulnérable lorsque Boston Scientific a introduit le Taxus.

L'avenir
Les partenariats avec des sociétés pharmaceutiques sont désormais la forme de collaboration la plus courante dans l'industrie des dispositifs médicaux, et la fertilisation croisée entre les industries est susceptible de se poursuivre. C'est une tendance naturelle, dit Hunter. La plupart des dispositifs médicaux ont été initialement développés il y a des décennies, et des années d'améliorations et de réglages ont réduit l'écart entre les dispositifs concurrents, laissant les entreprises chercher de nouvelles façons de distinguer leurs produits de ceux de leurs concurrents. Les entreprises se tournent vers la biologie pour différencier leurs produits, explique Hunter.

C'est quelque chose sur lequel Angiotech compte. Après son succès avec les stents Taxus, la société a conclu des accords similaires avec Broncus, CABG Medical et d'autres sociétés. Cook continue également de travailler avec des stents à élution de paclitaxel ; son nouveau système Zilver est destiné à être utilisé dans la jambe. Angiotech voit la possibilité de développer plus d'affaires sur le type d'arrangement qu'elle a conclu avec Boston Scientific. Son objectif est de devenir effectivement la branche pharmaceutique de l'industrie médicale, déclare Avelar. Angiotech et la tendance que représentent ses partenariats valent tous deux la peine d'être surveillés.

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