L'ARN peut-il activer les gènes ?

Cette semaine, plus de 700 scientifiques ont afflué pendant cinq jours dans la station de ski de Keystone, dans le Colorado. Mais ce n'est pas la neige qui les a rapprochés. C'est plutôt quelque chose qu'ils trouvent beaucoup plus excitant : l'ARN, un petit cousin de l'ADN qui pourrait être la clé du développement de thérapies génétiques pour un large éventail de maladies, notamment le cancer, les maladies neurologiques et respiratoires et le VIH.

Le professeur de pharmacologie David Corey, l'étudiante diplômée Rosalyn Ram et le professeur adjoint de pharmacologie Bethany Janowski ont activé certains gènes dans des cellules en culture à l'aide de brins d'ARN. L'ARN perturbe le mélange de protéines qui entourent l'ADN chromosomique et les protéines qui contrôlent l'activation ou la désactivation des gènes. La nouvelle technique pourrait conduire à des traitements pour les affections dans lesquelles le fait de réveiller un gène aiderait à soulager la maladie.

Il y a près de huit ans, les chercheurs Craig Mello, de la faculté de médecine de l'université du Massachusetts, et Andrew Fire, de la faculté de médecine de l'université de Stanford, ont découvert que l'ARN jouait un rôle crucial dans la régulation de l'expression des gènes : la capacité de désactiver les gènes. Ils ont remporté un prix Nobel pour leurs travaux en 2006 identifiant le mécanisme d'un processus appelé ARN interférence, ou ARNi. Ils ont découvert que l'ARN empêche un gène de transmettre son message aux protéines, fermant essentiellement ce gène. Depuis lors, des scientifiques du monde entier ont suivi l'idée, trouvant des moyens pour que l'ARNi désactive une variété de gènes, en particulier ceux qui causent la maladie. C'est le rôle de l'ARN dans la désactivation des gènes qui domine les discussions lors de la conférence de cette semaine, intitulée RNAi for Target Validation and as a Therapeutic.

Cependant, on ne sait pas grand-chose sur le rôle de l'ARN, le cas échéant, dans la transformation des gènes au . C'est un phénomène que les chercheurs Béthanie Janowski et David Corey tombé il y a quelques années, presque par accident. Leur étude, publiée dans La nature Biologie chimique , fournit des preuves de la génétique de l'ARN sur le commutateur, et ils ont présenté leurs résultats lors de la conférence de cette semaine.

En 2005, Janowski et Corey, tous deux au Southwestern Medical Center de l'Université du Texas, étudiaient les effets de l'ARN sur la désactivation de certains gènes liés au cancer du sein. Plus précisément, ils ont découvert que l'injection de brins d'ARN dans des cultures de cellules humaines de cancer du sein avec des niveaux élevés de récepteurs de la progestérone inhibait le gène qui contrôlait ce récepteur. (Il a été découvert que des niveaux variables de l'hormone progestérone affectent la croissance des cellules cancéreuses.) En conséquence, l'équipe a observé un niveau réduit de production de progestérone.

Après un examen plus approfondi, Janowski et Corey ont également découvert qu'un petit nombre de brins d'ARN avait l'effet inverse, provoquant une légère augmentation de l'activation des gènes, un effet auquel ils ne s'attendaient pas. En approfondissant leurs recherches, ils ont isolé les brins d'ARN activateurs, puis les ont injectés dans une culture de cellules cancéreuses avec de faibles niveaux de récepteurs de la progestérone. Le résultat : l'ARN a en fait augmenté l'expression des gènes pour ces récepteurs, stimulant le gène à produire plus de progestérone.

Cela va vraiment à l'encontre du dogme, dit Janowski, professeur adjoint de pharmacologie et auteur principal de l'étude. L'idée que l'ARN peut être un régulateur majeur est une chose à laquelle les gens doivent s'habituer. Mais au niveau biologique, c'est parfaitement logique. Si l'ARN peut faire taire, il devrait pouvoir s'allumer.

La capacité d'activer et de désactiver les gènes peut avoir des implications majeures pour le traitement des maladies. Par exemple, le développement du cancer peut être en partie dû à des mutations dans les gènes qui contrôlent la croissance cellulaire. Le corps contient des gènes qui sont des suppresseurs naturels de tumeurs. Les mutations qui font taire ces gènes peuvent entraîner une croissance incontrôlée du cancer. Janowski et Corey pensent que trouver un moyen de réactiver ces gènes pourrait enrayer la croissance des cellules tumorales.

Cependant, ils disent qu'il n'est pas clair exactement comment fonctionne la génétique de l'ARN sur le commutateur. Dans leurs expériences, les chercheurs ont injecté de l'ARN directement dans les cellules cancéreuses, où il a interagi avec des gènes spécifiques pour les activer. Janowski dit qu'il s'agit peut-être d'une méthode plus directe que les techniques d'ARNi conventionnelles, dans lesquelles les scientifiques injectent des brins d'ARN à l'extérieur d'une cellule pour bloquer l'ARN messager, une molécule intermédiaire qui fournit des informations génétiques à partir d'une cellule aux protéines environnantes qui exécutent les instructions d'un gène.

Il est plus facile de désactiver quelque chose en agissant comme un barrage routier afin que la machinerie transcriptionnelle ne puisse pas le contourner, explique Janowski. Mais pour l'activer, c'est plus difficile à faire.

Gordon Carmichael , professeur de génétique et de biologie du développement au Centre de santé de l'Université du Connecticut, étudie le rôle de l'ARN dans la régulation de la maladie. Bien que Carmichael n'ait pas assisté à la conférence, il connaît le travail de l'équipe et dit que la recherche est intéressante, bien que déroutante. La question se pose de savoir si les effets observés sont généraux et, si oui, dans quelle mesure ? il dit. Il semble y avoir peu de gènes qui peuvent être régulés de cette façon.

Dans de futures études, Janowski et Corey prévoient d'explorer le mécanisme exact du potentiel d'activation génétique de l'ARN. Ils exploreront également l'effet de l'ARN en activant une variété de gènes, y compris des gènes suppresseurs de tumeurs, et ils espèrent éventuellement expérimenter sur des modèles animaux. Cependant, Janowski reconnaît que le travail de l'équipe et ses conclusions sont préliminaires.

Philippe Sharp , professeur au MIT et chercheur sur le cancer lauréat du prix Nobel, conseille une approche attentiste. Parlant de la Conférence ARNi dans le Colorado, Sharp dit qu'il faudra peut-être un certain temps avant que l'interrupteur d'activation génétique de l'ARN ne soit aussi scientifiquement confirmé que son interrupteur d'arrêt. Il faudra beaucoup de travail supplémentaire avant que l'on puisse juger de l'importance de cette découverte, dit-il.

L'équipe de l'Université du Texas, quant à elle, est optimiste. Tout ce qui est nouveau sera une épreuve du temps, dit Janowski. Les gens sont assez ouverts aux nouvelles idées, mais parce que cela est tellement ancré, il faudra un certain temps aux gens pour comprendre cela.

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