L'argument sur le vieillissement

Sirtris Pharmaceuticals était, jusqu'à récemment, l'enfant en or de la recherche anti-âge. Fondé par le biochimiste de Harvard David Sinclair et le capital-risqueur Christoph Westphal, il a produit des recherches suggérant quelque chose de presque trop beau pour être vrai : qu'un produit chimique dans le vin rouge pourrait vous aider à vivre plus longtemps et en meilleure santé. Avec ses jeunes fondateurs photogéniques, la startup était un chouchou des médias, le sujet de dizaines d'articles de magazines et de journaux à couper le souffle. Le géant pharmaceutique GlaxoSmithKline a été tellement impressionné qu'il a dépensé 720 millions de dollars pour acheter Sirtris en 2008.

Laboratoire de longévité : David Sinclair de Harvard teste des composés chez la souris qui pourraient être utilisés pour ralentir le processus de vieillissement chez l'homme.

Le nouveau livre de David Stipp La pilule jeunesse retrace cette ascension fulgurante et d'autres événements de l'histoire de la recherche anti-âge, détaillant comment la science et les personnalités se sont réunies au bon moment pour créer l'entreprise à succès. Entre le milieu et la fin des années 90, explique Stipp, ce qui était considéré comme un domaine marginal a commencé à évoluer vers une tentative ciblée de découvrir la biochimie du vieillissement. Des scientifiques comme Cynthia Kenyon de l'Université de Californie à San Francisco et Leonard Guarente du MIT ont commencé à découvrir des gènes liés à la longévité dans des organismes inférieurs tels que la levure et les vers, provoquant un changement conceptuel dans notre compréhension du vieillissement. Plutôt qu'une dégradation inévitable, suggéraient leurs travaux, le vieillissement était un processus génétiquement contrôlé, et donc un processus qui pouvait être manipulé.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de juillet 2010

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Sirtris a été l'une des entreprises à émerger lorsque cette vision du vieillissement a gagné du terrain. Au cœur de son programme de développement de médicaments se trouve une classe d'enzymes appelées sirtuines : les signaux moléculaires qu'elles envoient semblent faire taire les gènes liés au vieillissement pendant les périodes de famine. Le rôle des sirtuines dans le vieillissement a été identifié pour la première fois en 1993 par Guarente et ses collègues. (Sinclair rejoindra plus tard le laboratoire en tant que post-doctorant.) Comme l'explique Stipp, le rôle de ces enzymes dans le vieillissement était logique pour les scientifiques qui savaient depuis des années que la restriction calorique, ou des régimes nutritionnellement adéquats environ 30 pour cent moins caloriques que la moyenne, pourraient prolonger la vie des levures, des vers et des souris (l'effet a également été démontré plus tard chez les singes rhésus). En réalité, cependant, peu de gens peuvent s'en tenir à ce type de régime. Ainsi, depuis plus d'une décennie, l'objectif principal des chercheurs anti-âge a été d'imiter la restriction calorique avec une pilule, une perspective que Stipp décrit comme le grand déjeuner gratuit. Un tel médicament, écrit-il, retarderait théoriquement le vieillissement des personnes, prolongeant leurs années de bonne santé et limitant leurs années de déclin.

En 2003, Sinclair a fait la une des journaux du monde entier lorsqu'il a annoncé que le resvératrol, un composant du vin rouge, qui avait auparavant été associé à une réduction des maladies cardiaques, prolongeait la durée de vie de la levure. Il a fait valoir que le composé activait l'une des sirtuines et a proposé qu'il imitait les effets de la restriction calorique. Sinclair et Westphal ont lancé Sirtris en 2004 dans le but de développer des molécules capables de stimuler l'enzyme de manière beaucoup plus puissante. La société développe des traitements non pas pour le vieillissement lui-même - que la Food and Drug Administration des États-Unis ne considère pas comme une maladie - mais pour les maladies du vieillissement, telles que le diabète, la maladie d'Alzheimer et le cancer.

Choses examinées

• La pilule jeunesse

  Par David Stipp
  Actuel, 2010

  
  
  

Comme le raconte Stipp, les espoirs pour les médicaments anti-âge ont attiré l'attention des médias et l'imagination des investisseurs. Mais une conversation différente s'est déroulée dans la communauté universitaire. Certains scientifiques doutaient que le resvératrol ciblait vraiment les sirtuines. Des chercheurs du fabricant de médicaments Pfizer ont également publié une étude en janvier se demandant si l'un des nouveaux composés de Sirtris cible l'enzyme. L'étude n'a pas réussi à confirmer les avantages pour la santé observés dans les essais précédents. Pour aggraver les choses, des problèmes de sécurité ont surgi concernant l'un des composés de resvératrol de Sirtris. En mai, Glaxo a annoncé qu'elle n'étendrait pas un essai clinique aux patients atteints de myélome multiple jusqu'à ce qu'elle comprenne mieux pourquoi certains participants ont développé une maladie rénale dangereuse.

Le domaine de la recherche anti-vieillissement est jonché d'échecs, et la controverse sur les composés de Sirtris met en évidence à quel point il a été difficile de transformer des découvertes scientifiques passionnantes sur le processus de vieillissement en médicaments utiles. Comme l'illustre Stipp, de nombreux candidats aux bénéfices anti-âge prometteurs n'ont pas réussi par la suite à fonctionner chez les mammifères ou ont montré des résultats contradictoires.

Elixir Pharmaceuticals, qui a été cofondé par Kenyon et Guarente en 1999 pour traduire leurs découvertes sur la génétique du vieillissement dans une pilule, était autrefois le principal effort commercial pour transformer la recherche sur le vieillissement en médicaments anti-âge, explique Stipp. Mais l'entreprise a eu beaucoup moins de succès que Sirtris dans la génération de financement et d'enthousiasme ; aujourd'hui, il n'emploie qu'une poignée de personnes, qui poursuivent toujours des sirtuines, mais sont également passées au développement d'autres types de médicaments. (Kenyon et Guarente ont depuis quitté Elixir. Guarente a rejoint le conseil consultatif scientifique de Sirtris en 2007.) Peter S. DiStefano, directeur scientifique d'Elixir, n'est pas un fan de la société rivale, l'accusant de faiblesse scientifique et d'affirmations trop zélées. Alors que Sirtris a eu beaucoup plus de succès qu'Elixir d'un point de vue commercial, au moins j'ai mon intégrité scientifique et je peux me regarder et dire que j'ai fait la bonne chose de la bonne manière, dit-il.

Même si les composés de Sirtris ne se présentent pas comme des médicaments sûrs et efficaces, les enzymes qui les sous-tendent ont un grand potentiel médical, déclare Matt Kaeberlein, professeur adjoint au département de pathologie de l'Université de Washington, qui est un autre ancien étudiant de Guarente et un critique constante de certains des travaux de Sinclair. Ces enzymes ont été hautement conservées au cours de l'évolution, apparaissant chez les vers, les mouches, les souris et les primates, et elles jouent un rôle central dans la biochimie de la cellule. Guarente dit: Si le monde entier abandonnait les sirtuines, je créerais quand même une autre entreprise pour la prochaine génération de médicaments sirtuines sur la base de ce que je sais.

Mais certains scientifiques doutent que les sirtuines détiennent la clé de la prolongation de la vie ; d'une part, il n'a pas été démontré que l'activation de la sirtuine prolonge la vie chez les animaux en bonne santé. Un certain nombre d'autres mécanismes moléculaires sont également examinés de près pour leurs effets sur le vieillissement. Kenyon, directeur du Hillblom Center for the Biology of Aging à l'UCSF, pointe vers un médicament différent, appelé rapamycine; comme l'explique Stipp, il semble qu'il allonge la vie en ralentissant la production des protéines nécessaires à la division cellulaire. Au fur et à mesure que plus de protéines sont produites, plus de protéines défectueuses sont produites, qui peuvent s'accumuler dans les cellules et contribuer aux symptômes que nous considérons comme le vieillissement.

Bien que la rapamycine n'ait pas attiré l'attention ou l'argent que les sirtuines ont, certains ont beaucoup plus confiance en ses effets de ralentissement de l'âge. Je suis dans ce domaine depuis environ 35 ans, et honnêtement, je n'ai jamais pensé que dans ma vie il y aurait quelque chose comme une pilule que vous pourriez prendre qui aurait cet impact sur le vieillissement, Arlan Richardson, directeur du Barshop Institute for Longevity and Aging Studies à l'Université du Texas Health Science Center à San Antonio, dit du médicament. Le vieillissement n'est peut-être pas un problème aussi insoluble que je le pensais, dit-il. La rapamycine a même fonctionné sur des souris adultes d'un âge équivalent à celui de personnes de 60 ans.

Alors pourquoi on ne parle pas davantage de la rapamycine ? Les scientifiques impliqués dans les études sur la rapamycine ont été beaucoup moins enclins à faire des affirmations audacieuses, dit Kaeberlein. Cela peut être en partie dû au fait que les études sur la rapamycine sur la souris ont été réalisées dans le cadre d'un programme de test [gouvernemental], il n'y a donc aucun intérêt commercial à vendre une histoire. Mais si les sirtuines et la rapamycine ne fonctionnent pas, disent les chercheurs, il existe de nombreuses autres possibilités à explorer, de la signalisation de l'insuline à la fonction mitochondriale.

Stipp et d'autres sont convaincus qu'une pilule pour les jeunes est à l'horizon, qu'elle provienne ou non de Sirtris. Mais certains chercheurs sont beaucoup moins optimistes. Thomas Perls, pour sa part, pense qu'il est imprudent de suggérer que la science est proche d'un tel médicament. Je pense que les gens ne comprennent tout simplement pas à quel point le vieillissement est incroyablement complexe, déclare Perls, professeur agrégé de médecine à la faculté de médecine de l'Université de Boston, qui, au cours des 16 dernières années, a mené une étude sur les centenaires. Faire passer le message que l'anti-vieillissement fonctionne, et que nous sommes maintenant en période de grande écoute pour produire des substances qui fonctionnent, est incroyablement irresponsable.

Karen Weintraub est une rédactrice indépendante basée à Cambridge, MA. Elle est l'ancienne rédactrice en chef adjointe de la santé et des sciences à la Boston Globe .

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