L'activiste pratique

Par une journée glaciale de mars, Linda Griffith, ingénieure en biologie au MIT, s'est jointe à des milliers de femmes lors d'une marche sur le National Mall à Washington, D.C., pour sensibiliser le public à l'endométriose. Dans cette maladie, les tissus de la muqueuse utérine se développent à l'extérieur de l'utérus, provoquant souvent des douleurs et l'infertilité. Griffith a défilé avec des femmes de tout le pays, dont Amber Wilson, une femme de 30 ans du Tennessee qui a déclaré avoir enduré des années de douleur inexpliquée jusqu'à ce qu'elle subisse finalement une intervention chirurgicale l'automne dernier; la croissance associée à la maladie avait agi comme une colle, lui a dit son chirurgien, épinglant ses trompes de Fallope à ses ovaires et ses ovaires à son bassin. Griffith, elle aussi, souffre d'endométriose et a subi neuf interventions chirurgicales, dont une intervention d'urgence la semaine du 11 septembre 2001. Elle partage la mission d'attirer l'attention sur une maladie qui touche une femme sur 10 en âge de procréer.

Pourtant, son activisme a largement pris une forme différente. En 2009, elle est devenue co-directrice, avec le chirurgien Keith Isaacson, d'un nouveau centre de recherche en gynécologie au MIT. L'un des objectifs, dit-elle, est d'encadrer l'endométriose - et d'autres problèmes de santé des femmes sous la taille - en termes d'énigmes techniques qui plairont aux chercheurs hommes et femmes. Si vous dites que vous êtes recroquevillée sur le sol en position fœtale à cause de douleurs menstruelles, beaucoup de chercheurs masculins agiront comme des cerfs dans les phares, dit-elle. Mais si vous dites, faisons une factorisation matricielle non négative - une sorte d'analyse mathématique - ils le feront. S'il existe un langage pour parler de la maladie à la frontière de la science, ils voudront en parler, dit-elle.

L'approche de Griffith a déjà conduit à des avancées dans la compréhension de base de l'endométriose. En février, son laboratoire signalé sur un groupe de marqueurs immunitaires qui, lorsqu'ils sont élevés ensemble chez certains patients, ont tendance à être associés à des cas particulièrement douloureux de la maladie. La signature immunitaire identifiée par son équipe pourrait en théorie conduire à un test peu invasif qui permettrait aux médecins de diagnostiquer et de traiter plus tôt l'endométriose chez ces patientes, réduisant potentiellement les dommages. Ce serait une avancée majeure, car un diagnostic définitif nécessite actuellement une intervention chirurgicale, et les femmes atteintes d'endométriose attendent, en moyenne, plus d'une décennie avant de confirmer qu'elles ont la maladie. Le travail de Griffith est l'article le plus passionnant à paraître dans ce domaine depuis longtemps, déclare Hugh Taylor, directeur du département d'obstétrique, de gynécologie et des sciences de la reproduction à la Yale School of Medicine.

Compte tenu de cette renommée, il est remarquable que Griffith, 54 ans, ne se soit pas spécialisée dans la santé reproductive pendant la majeure partie de sa carrière. Elle était bien connue d'abord comme une pionnière de l'ingénierie tissulaire, avec un accent sur le foie et les os. Je n'aurais jamais imaginé me concentrer sur les 'trucs de femmes', dit-elle. Lorsqu'elle grandissait dans la Géorgie rurale, sa famille minimisait toute distinction fondée sur le sexe. Elle a passé du temps à courir pieds nus à l'extérieur, à jouer avec des serpents et des grenouilles. J'ai fait les mêmes tâches que mon frère, dit-elle : elle a tondu la pelouse, réparé la voiture et aidé son père, un ingénieur en mécanique, à construire un système stéréo pour la maison. Je viens d'être exposée aux choses d'une manière très naturelle, dit-elle. Griffith a également appris à tricoter, crocheter et coudre et, enfant, elle fabriquait la plupart de ses vêtements. J'adorais faire des choses, dit-elle. Et j'adorais les maths. Lorsque son frère aîné a appris le calcul en première année d'université, il lui a enseigné les rudiments; cela semblait, dit-elle, comme une chose naturelle que tout le monde voudrait savoir.

Griffith a ensuite étudié le génie chimique et, après avoir obtenu son doctorat à l'Université de Californie à Berkeley en 1988, elle est arrivée au MIT en tant que boursière postdoctorale dans le laboratoire de Robert Langer, aujourd'hui professeur à l'Institut. À l'époque, Langer et ses collègues commençaient à fabriquer des échafaudages en polymère tridimensionnels pour créer de nouveaux tissus et organes. Griffith a mené certaines des premières études cruciales pour déterminer quels polymères fonctionnaient le mieux, dit Langer. Elle s'est concentrée sur les cellules hépatiques, analysant quels matériaux soutenaient le taux de croissance optimal et n'entraînaient pas la dédifférenciation des cellules ou la perte de leur fonction mature. En fin de compte, elle a montré que les matériaux synthétiques pouvaient soutenir la prolifération cellulaire aussi bien ou mieux que les polymères naturels comme le collagène. Selon Langer, son travail a été au cœur de la naissance de l'ingénierie tissulaire, qui est aujourd'hui un domaine majeur qui comprend le développement de tissus et d'organes pour la cicatrisation et la reconstruction des plaies. (La peau des brûlés et les vessies issues de l'ingénierie tissulaire en sont deux exemples.) En tant que post-doctorante, elle était également l'une des personnes les plus dynamiques que vous ayez jamais vues, ajoute Langer. Elle a donné des conférences incroyables et a tellement excité les gens.

Les macrophages de l'endométriose (cellules immunitaires multifonctionnelles) régulent ici les réseaux immunitaires inflammatoires grâce à leurs molécules de signalisation intracellulaires (colorées en vert).

Griffith a également aidé à créer la célèbre souris Vacanti, qui avait du cartilage sur le dos en forme d'oreille. Le projet a été motivé par un chirurgien plasticien, Joe Upton, qui souhaitait fabriquer du cartilage de forme spécifique pour les procédures de reconstruction chez les enfants, explique Griffith. Son collaborateur du MGH, Charles Vacanti, avait montré qu'on pouvait faire pousser du cartilage en combinant des cellules avec une suture dégradable, mais ce n'étaient que des gouttes. La contribution de Griffith était de fabriquer un échafaudage poreux en forme d'oreille; il se dissolvait lentement pendant que le tissu se développait. Le projet a vraiment démarré lorsque j'ai rencontré le Dr Upton dans une chambre d'hôtes à Palo Alto le matin où j'allais à un mariage, dit-elle. Il a passé deux heures à me convaincre à quel point c'était important, et j'avais un long mariage catholique à assister, alors j'ai rêvé tout au long de la cérémonie et j'ai trouvé un moyen de le faire.

Une force de bio-ingénierie
Après avoir rejoint la faculté du MIT en 1991, Griffith a continué à innover dans le domaine de l'ingénierie tissulaire. Elle s'est concentrée en grande partie sur la façon dont vous prenez un biomatériau et le faites interagir de manière très spécifique avec les cellules, dit-elle. Par exemple, elle a découvert que le fait de placer des facteurs de croissance directement sur la surface des échafaudages en polymère, plutôt que de les introduire sous forme soluble, entraînait une croissance plus efficace des cellules. Plus récemment, en collaboration avec un chirurgien orthopédique, elle a fait pousser des cellules de moelle osseuse sur un échafaudage et a montré que l'ajout d'une forme modifiée de facteur de croissance épidermique les protège de l'inflammation et les aide à proliférer. Ce travail vise à améliorer les résultats pour les patients souffrant de lésions osseuses graves, telles qu'un tibia écrasé, qui sont aujourd'hui traités en prélevant de l'os de la hanche. Elle a également été la pionnière de l'utilisation de l'impression 3D pour des applications thérapeutiques. La technologie avait été appliquée à des systèmes inorganiques comme des pièces de moteur, mais Griffith et ses collègues ont breveté des méthodes pour l'utiliser dans l'ingénierie tissulaire et l'administration de médicaments. J'étais motivée par l'énorme besoin de construire des objets avec un contrôle sur plusieurs niveaux d'architecture, dit-elle. Par exemple, que se passerait-il si un échafaudage osseux pouvait être imprimé sous la forme de la mâchoire d'un patient ? Elle voulait également comprendre comment construire des échafaudages pour la régénération du foie à l'extérieur du corps, ce qui est délicat compte tenu de l'architecture complexe de l'organe.

Un échafaudage hépatique vascularisé fabriqué à partir d'un polymère dégradable sur une machine personnalisée que Griffith a aidé à construire.

Au fur et à mesure que les recherches de Griffith progressaient, elle est devenue convaincue que le MIT avait besoin d'un nouveau département consacré à biologique ingénierie. Bien que de nombreuses écoles offrent des programmes en génie biomédical, elle a aidé à diriger le lobbying pour un programme qui se concentrerait sur les interactions biologiques de base des systèmes vivants. Cette campagne de faculté a conduit le MIT à inscrire ses premiers étudiants diplômés en génie biologique à la fin des années 1990. (Douglas Lauffenburger, un ingénieur et biologiste cellulaire qui a été recruté au MIT pour diriger le nouveau département, deviendra plus tard le mari de Griffith.) En 2005, le MIT a commencé à offrir une majeure de premier cycle dans le domaine, la première nouvelle majeure à l'Institut depuis près de 40 ans. Elle a vraiment, autant que n'importe qui, lancé tout ce programme et continue de faire un travail formidable, dit Langer.

Griffith a été titularisée en 1998, juste au moment où le nouveau département commençait, et en 2006, elle a remporté une bourse de génie Mac Arthur. En d'autres termes, elle a atteint une étape de carrière qui lui a permis de réfléchir largement à son travail et peut-être de prendre plus de risques. Sa lutte personnelle contre l'endométriose s'est poursuivie et Keith Isaacson, qui a été son chirurgien ainsi qu'un ami, l'a poussée à s'attaquer à la maladie dans le cadre de ses recherches. La fille de sa sœur, qui souffrait de terribles douleurs menstruelles, a finalement reçu un diagnostic d'endométriose également. Bien que Griffith ait continué à résister à la mise en lumière de son sexe, d'autres la considéraient clairement comme un exemple. En 2007, elle a été invitée à participer à un panel sur les femmes dans la science au Boston's Museum of Science. Quand ils m'ont demandé de parler de la façon dont ma recherche profite aux femmes, je leur ai presque arraché les yeux, dit Griffith, qui se souvient avoir pensé, je travaille sur le foie et les os. Tout le monde en a. Pourtant, elle était également consciente qu'en tant que femme et patiente atteinte d'une maladie chronique, elle avait une perspective que beaucoup de ses collègues n'avaient pas. Au cours de l'événement, une étudiante diplômée a demandé où ses recherches se dirigeraient dans les prochaines années, et quelque chose a jailli, se souvient-elle. J'ai dit: 'Je vais ouvrir un centre de santé pour femmes et étudier l'endométriose et amener tous ces gars et ces femmes formidables du MIT à l'étudier', dit-elle. Je l'ai juste laissé échapper, puis j'étais sur le crochet pour le faire.

Cibler l'endométriose
Dans le coin du laboratoire de Griffith se trouve aujourd'hui une glacière de pique-nique rouge, que ses étudiants utilisent pour transporter des échantillons de tissu endométrial et de liquide de l'hôpital Newton-Wellesley. Cette glacière a été utilisée à bon escient depuis 2009, lorsque Griffith a aidé à lancer le MIT Center for Gynepathology. Ailleurs dans son laboratoire aéré du bâtiment 16, de grands congélateurs remplis de ces échantillons, recueillis auprès de dizaines de femmes atteintes d'endométriose. Maintenant, dans un projet majeur, elle et ses collègues analysent le liquide péritonéal des femmes atteintes de la maladie, amassant un trésor de données. En février, l'équipe a découvert que les niveaux d'un groupe de 13 molécules immunitaires liées à l'inflammation semblaient augmenter de concert chez certaines femmes atteintes d'endométriose. Les femmes avec cette signature immunitaire n'avaient pas nécessairement les lésions les plus étendues ; leur maladie n'était pas non plus concentrée dans une zone particulière, comme les ovaires, les trompes de Fallope, les reins ou l'intestin. Pourtant, leur maladie avait tendance à être particulièrement douloureuse et elles étaient plus susceptibles que les autres femmes d'avoir des problèmes de fertilité. Ces résultats, publiés dans Science Médecine translationnelle en février, étaient basés sur des femmes de la région de Boston. En mai, Griffith et son équipe ont présenté de nouveaux travaux confirmant les résultats dans un groupe composite comprenant des femmes au Brésil.

La composante foie du projet de physiome sur puce de la DARPA est basée sur une version de cette puce hépatique conçue par Griffith.

Les nouveaux résultats, qu'ils ont partagés lors du Congrès mondial sur l'endométriose au Brésil, suggèrent un moyen de stratifier les patients en fonction de marqueurs moléculaires, déclare Hugh Taylor de Yale. À l'heure actuelle, nous ne savons pas pourquoi certains patients ont des douleurs et d'autres non, certains sont infertiles et d'autres non. Dans des troubles comme le cancer du sein, les médecins s'appuient sur des marqueurs moléculaires, ainsi que sur les résultats chirurgicaux, pour prédire comment la maladie pourrait progresser et quels seront les traitements les plus efficaces. Griffith soutient que la même chose devrait éventuellement être vraie pour l'endométriose. (Dans une tournure cruelle, elle-même a également reçu un diagnostic de cancer du sein, bien qu'elle n'ait maintenant aucune preuve de la maladie.)

Les marqueurs que le groupe de Griffith a identifiés pour l'endométriose ont encore besoin de plus de vérification pour établir leur utilité clinique, dit Taylor. Mais en fin de compte, ils pourraient servir de base à un test qui pourrait être effectué dans le cabinet d'un gynécologue, plutôt que dans une salle d'opération, et pourrait conduire à un diagnostic et à un traitement plus précoces pour certaines femmes. En théorie, un traitement précoce pourrait arrêter la progression de la maladie avant qu'elle n'entraîne des lésions internes ou des cicatrices potentiellement irréversibles, susceptibles de provoquer l'infertilité. De nombreux chercheurs travaillent sur des tests moins invasifs pour l'endométriose, dit Taylor, mais les découvertes de Griffith ont le plus grand potentiel.

Dans le même temps, Griffith continue d'analyser l'interaction complexe d'autres tissus et systèmes d'organes. En 2012, la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) et les National Institutes of Health récompensé un groupe du MIT et un autre de Harvard plus de 30 millions de dollars pour développer un modèle à micro-échelle des interactions entre 10 systèmes d'organes différents, y compris le foie, l'intestin et les poumons. Ce projet de physiome sur puce, pour lequel Griffith sert à la fois de chercheur principal et de coördinateur des plus de 50 chercheurs impliqués, comportera de minuscules collections de cellules organisées en structures tridimensionnelles pour modéliser chaque organe (bien que les modèles ne soient pas nécessairement imiter les structures des organes réels). Avec de petits tubes pour connecter les différentes structures et des pompes pour faire circuler un milieu de culture, la plate-forme offrira une nouvelle façon d'écouter les échanges entre les systèmes physiologiques. Cela permettra aux chercheurs d'étudier, par exemple, comment un composé qui pénètre dans l'intestin, se déplace vers le foie et y est métabolisé peut affecter d'autres organes.

Les sociétés pharmaceutiques testent actuellement des médicaments potentiels pour la toxicité dans les cellules humaines avant de passer à des modèles animaux. Cette plate-forme offre une étape intermédiaire qui pourrait leur permettre de détecter les effets secondaires avant d'entreprendre des tests sur les animaux, explique Griffith. Cela pourrait également offrir des informations que les modèles animaux n'ont pas, puisque les cellules impliquées sont humaines. Le travail représente un effort pour construire des modèles de culture tissulaire plus sophistiqués et tester des hypothèses sur la façon dont les choses interagissent lorsque les métabolites, les hormones, les facteurs de croissance et les molécules immunitaires se déplacent d'un organe à l'autre. Lorsque vous avez des niveaux de complexité plus élevés, dit-elle, vous pouvez toujours avoir des conséquences imprévues.

Cette plaque fluidique micro-usinée contribue à une partie essentielle du système circulatoire dans le projet DARPA physiome on a chip ; il pompe le fluide à travers et entre les sous-systèmes d'organes à l'échelle microscopique.

Dans des travaux antérieurs, Griffith a conçu une puce hépatique tridimensionnelle qui peut également être utilisée pour évaluer la toxicité des médicaments et qui est maintenant produite commercialement par une société britannique appelée CN Bio Innovations . Une version modifiée de cette puce sert de base au composant hépatique du projet DARPA. Griffith collabore également avec l'ingénieur biologique du MIT Eric Alm pour appliquer un riche mélange de bactéries au composant intestinal de la plate-forme. Cela permettra aux chercheurs d'étudier comment la puissance des médicaments peut être augmentée ou diminuée s'ils sont partiellement métabolisés ou modifiés par des bactéries intestinales avant de passer au foie.

Le physiome humain sur puce comprendra un modèle d'endomètre, qui fournira des informations supplémentaires sur le fonctionnement normal de l'utérus et sur ce qui ne va pas dans l'endométriose, explique Griffith. Dans le corps, les cellules ne sont jamais simplement assises dans leur propre milieu pendant de longues périodes, explique Teresa Woodruff, directrice du Women's Health Research Institute de la Northwestern University. Ce projet crée un système plus dynamique et plus cinétique, ajoute-t-elle, qui ressemble davantage à la façon dont les cellules vivent le système circulatoire. Griffith et Woodruff collaborent également pour créer une puce pour modéliser davantage le système reproducteur féminin, y compris les ovaires et le vagin. À terme, ils espèrent reproduire le cycle menstruel sur cette plate-forme, ce qui leur permettra de mieux comprendre la maladie.

Le physiome humain sur puce intègre les travaux de longue date de Griffith sur le foie avec sa volonté plus récente de vaincre l'endométriose et d'autres troubles qui affligent les femmes. Elle est catégorique pour que son travail ne soit pas considéré comme créant un ghetto rose : Je ne veux pas faire de l'endométriose un problème de femmes, dit-elle. Je veux en faire un problème du MIT. Mais son message ultime est aussi celui de l'autonomisation : je veux montrer aux jeunes femmes que si vous avez un problème, vous pouvez devenir ingénieur et le résoudre. Dans ce domaine, vous pouvez prendre le contrôle de problèmes sur lesquels vous n'avez aucun contrôle dans le monde extérieur.

cacher