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Interrupteurs de lumière pour les neurones
Il y a à peine cinq ans, des scientifiques de l'Université de Stanford ont découvert que les neurones injectés avec un gène photosensible provenant d'algues pouvaient être activés ou désactivés en appuyant sur un interrupteur. Cette découverte a depuis tourné des centaines de laboratoires vers le jeune domaine de l'optogénétique. Aujourd'hui, des chercheurs du monde entier utilisent ces interrupteurs génétiques pour contrôler des neurones spécifiques chez des animaux vivants, en observant leurs rôles dans un éventail croissant de fonctions et de maladies cérébrales, notamment la mémoire, la toxicomanie, la dépression, la maladie de Parkinson et les lésions de la moelle épinière.
Éclairer le chemin : De nouvelles techniques en optogénétique permettent de contrôler des neurones individuels et des circuits cérébraux entiers avec des impulsions lumineuses. Ici, les fils de fibre optique fournissent de la lumière bleue aux centres de récompense du cerveau de la souris, conditionnant les souris à préférer une chambre à une autre.
À présent Karl Deisseroth , l'un des pionniers de la technique, a ajouté de nouveaux outils au répertoire optogénétique qui peuvent faire avancer l'étude de ces maladies, à la vitesse de la lumière. Une technique moléculaire qui contrôle des circuits entiers de neurones plutôt qu'une seule cellule permettra aux scientifiques d'étudier le rôle de réseaux neuronaux spécifiques dans le cerveau. Une nouvelle technique dans le proche infrarouge qui atteint les cellules cérébrales dans les tissus profonds pourrait permettre aux scientifiques d'utiliser ces techniques de manière non invasive. Actuellement, ils doivent implanter un câble à fibre optique dans le cerveau d'un animal pour fournir une activation lumineuse à ces cellules. Et un interrupteur d'arrêt amélioré qui rend les neurones cibles plus sensibles à la lumière permet un contrôle neuronal plus strict. Le groupe a publié ses résultats dans l'édition du 2 avril de la revue Cellule .
À ce jour, les scientifiques se sont principalement concentrés sur deux interrupteurs lumineux, ou opsines, pour activer ou inhiber les neurones. La première, la channelrhodopsine, est une protéine présente dans les membranes cellulaires des algues vertes. Lorsqu'elles sont exposées à la lumière bleue, ces protéines ouvrent des canaux membranaires, laissant passer les ions sodium et calcium. Lorsqu'elles sont génétiquement modifiées dans des neurones de mammifères, ces protéines provoquent des afflux d'ions similaires, activant les neurones. Le deuxième interrupteur d'éclairage, une pompe à ions appelée halorhodopsine, laisse entrer les ions chlorure en réponse à la lumière jaune, faisant taire le neurone.
L'interrupteur d'éclairage à l'halorhodopsine présente cependant certains inconvénients. Il ne fait pas taire les neurones de manière très efficace, et il peut s'accumuler et avoir des effets toxiques dans les cellules du cerveau. L'équipe de Deisseroth a développé un interrupteur d'arrêt plus efficace en tirant parti d'un phénomène appelé trafic membranaire. Au lieu de garder l'halorhodopsine à l'intérieur de la cellule, Deisseroth a essentiellement conçu des instructions moléculaires pour guider les opsines à travers la cellule, vers la membrane extérieure, où elle peut plus facilement répondre à la lumière et ouvrir les canaux ioniques pour inhiber les neurones.
Les protéines sont expédiées autour d'une cellule et trafiquées d'un endroit à l'autre avec une complexité incroyable, explique Deisseroth. Nous avons dû fournir l'équivalent des codes postaux, des morceaux d'ADN sur les opsins, pour les faire circuler correctement à la surface de la membrane. (Ed Boyden, neuroscientifique au MIT et autre pionnier de l'optogénétique, a également développé des interrupteurs d'arrêt plus efficaces, utilisant des protéines de champignons et de bactéries.)
L'équipe a découvert que ce nouvel interrupteur d'arrêt est 20 fois plus réactif à la lumière jaune que les générations précédentes. Les chercheurs ont également découvert que, bien que le jaune semble être le point idéal le long du spectre lumineux pour déclencher l'interrupteur d'arrêt, la lumière rouge et proche infrarouge peut également avoir un effet. Pour Deisseroth, ces résultats suggèrent une perspective alléchante : il est bien connu que plus la lumière se rapproche de l'infrarouge, plus elle peut traverser les tissus en profondeur. La conception d'un interrupteur qui allume les neurones en réponse à l'infrarouge pourrait ouvrir la porte à un contrôle précis des circuits profonds du cerveau, permettant potentiellement des traitements non invasifs pour des maladies comme la maladie de Parkinson et la dépression.
jerry argent , professeur de neurosciences à l'Université Case Western, est particulièrement enthousiasmé par ce nouvel interrupteur d'arrêt. Silver utilise l'optogénétique pour explorer le contrôle de la vessie dans les lésions de la moelle épinière et utilise la lumière pour désactiver les nerfs qui détendent la vessie. Ces nerfs sont situés dans la partie inférieure de la colonne vertébrale, une zone particulièrement vulnérable, et la génération actuelle d'halorhodopsines nécessite une intensité lumineuse élevée pour obtenir un effet mesurable.
Nous craignions d'avoir besoin de beaucoup de lumière, ce qui crée beaucoup de chaleur, explique Silver. Avec ces nouveaux outils qui sont plus sensibles, nous n'avons peut-être pas besoin d'autant de lumière, qui génère moins de chaleur, et la lumière peut envahir les tissus beaucoup plus loin, et c'est pourquoi je suis tellement enthousiasmé par cette nouvelle génération.
En plus de concevoir un puissant interrupteur d'arrêt, l'équipe de Deisseroth a surmonté un autre obstacle majeur en optogénétique : l'activation de tout un circuit neuronal. Alors que les scientifiques peuvent cibler génétiquement des commutateurs de lumière sur des types spécifiques de neurones, il est plus difficile d'identifier et de manipuler génétiquement les cellules en aval ou en amont de ces neurones. Être capable de contrôler des circuits entiers de neurones à la fois, à la vitesse de la lumière, pourrait donner aux scientifiques une meilleure compréhension des connexions neuronales impliquées dans des tâches comportementales telles que l'apprentissage et la mémoire, et des maladies telles que la dépression et les troubles obsessionnels compulsifs.
Pour activer un circuit neuronal, Deisseroth a d'abord injecté un interrupteur génétique dans le motoneurone d'une souris. Il a manipulé le commutateur pour qu'il ne fonctionne qu'en présence d'une autre molécule, la CRE. Deisseroth a injecté du CRE, ainsi qu'une molécule de trafic, dans une autre région du cerveau de la souris. La molécule de trafic entraîne le CRE d'une cellule à l'autre, traçant une route jusqu'au neurone cible, dit-il. Le CRE déverrouille l'interrupteur et en présence de lumière bleue, le neurone et l'ensemble du circuit sont activés.
Nous pensons que cela surmonte, ou fait un pas vers le dépassement, les principales limitations restantes de l'optogénétique, dit Deisseroth. Le grand défi est d'appliquer ces outils aux modèles de maladies, et je vois des patients atteints d'autisme et de dépression, et nous chercherons [à utiliser ces outils], et essaierons de parvenir à une compréhension en circuit de ces maladies.