Grand espoir pour les particules minuscules

Les nanoparticules qui délivrent deux médicaments ou plus simultanément peuvent réduire considérablement les tumeurs cancéreuses du pancréas et également réduire leur propagation, selon des chercheurs du Massachusetts General Hospital. Tayyaba Hassan , qui est également professeur de dermatologie à la Harvard Medical School, a dirigé le développement et les tests de deux nanocellules. Ces nanocellules combinent une thérapie basée sur la lumière avec des molécules qui inhibent la croissance des cellules cancéreuses ou des vaisseaux sanguins qui les alimentent.

Bien que les particules n'aient été étudiées que chez la souris jusqu'à présent, la communauté de recherche sur le cancer est enthousiaste. Le cancer du pancréas reste l'un des cancers les plus mortels et les plus difficiles à traiter ; les taux de mortalité ont très peu changé au cours des 30 dernières années. Après le diagnostic, les patients ont tendance à ne vivre que six mois et moins de 5 pour cent survivent pendant cinq ans. En termes de population de patients, nous ne pouvons pas faire grand-chose pour eux une fois que nous avons trouvé le cancer, dit Craig Thompson , directeur de l'Abramson Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie.

Hasan et deux chercheurs de son laboratoire, Prakash Rai et Lei Z. Zheng, ont présenté leurs premiers résultats le 17 novembre au Conférence internationale sur les cibles moléculaires et la thérapeutique anticancéreuse , organisé conjointement par l'American Association for Cancer Research, le National Cancer Institute (NCI) des États-Unis et l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer.

Le premier type de nanocellule de l'équipe est conçu pour affamer efficacement les tumeurs en coupant leur approvisionnement en sang. Ils ont piégé un médicament photosensible appelé vertéporfine, qui crée des radicaux d'oxygène toxiques lorsqu'il est exposé à des longueurs d'onde de lumière spécifiques, à l'intérieur de nanoparticules polymères solides. Ces nanoparticules ont ensuite été encapsulées dans des particules lipidiques avec du bevacizumab, un anticorps qui inhibe spécifiquement la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins en bloquant une protéine appelée VEGF. La vertéporfine et le bevacizumab sont déjà approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis. Le bevacizumab est approuvé pour le traitement des cancers avancés du côlon, du sein, du poumon et du rein ; il est commercialisé par Genentech comme Avastin. La vertéporfine est utilisée pour éliminer les vaisseaux sanguins anormaux dans la dégénérescence maculaire humide. Il est vendu sous le nom de Visudyne par Novartis .

Dans un précédent essai clinique à petite échelle, la vertéporfine seule a augmenté la survie médiane des patients atteints d'un cancer du pancréas de six mois à neuf mois. L'ajout d'Avastin, cependant, n'a pas augmenté le temps de survie, peut-être parce que l'Avastin a tué les vaisseaux sanguins de la tumeur, ce qui rend difficile l'apport suffisant du médicament photosensible au cancer.

En revanche, lorsque les nanocellules sont injectées par voie intraveineuse, elles délivrent les deux médicaments directement à l'intérieur des cellules cancéreuses. Les vaisseaux sanguins des tissus normaux sont imperméables aux nanoparticules, mais les vaisseaux sanguins des tumeurs sont plus fuyants, avec des pores beaucoup plus gros qui permettent aux nanoparticules de passer à travers. En conséquence, les nanoparticules s'accumulent à l'intérieur des tumeurs et livrent une plus grande partie de leur charge utile aux cellules cancéreuses qu'aux cellules saines. Les nanocellules fournissent une dose efficace de médicament plus élevée pour les tumeurs ainsi que moins d'effets secondaires, car les chercheurs ont utilisé une dose plus faible des deux médicaments que d'habitude.

L'équipe a implanté des cellules cancéreuses pancréatiques humaines chez des souris et a permis aux tumeurs de se développer. Ils ont ensuite injecté aux souris une dose unique de nanocellules et exposé la tumeur à une lumière à grande longueur d'onde. Les souris ayant reçu ce traitement unique ont montré une plus grande réduction de la taille de leur tumeur que les souris traitées avec l'un ou l'autre des médicaments seuls. Les souris traitées avec les nanocellules présentaient également au moins deux fois moins de métastases au foie, aux poumons et aux ganglions lymphatiques. Injecter ces choses en tant qu'entités séparées n'est pas aussi efficace que de les combiner en une seule construction, dit Hasan.

Hasan pense que c'est parce que les nanocellules fusionnent avec les cellules tumorales et délivrent l'Avastin à l'intérieur de la cellule, au lieu de simplement à l'extérieur. Et bien que le laboratoire de Hasan n'ait effectué aucune étude de toxicité, elle espère que l'accumulation préférentielle de nanocellules à l'intérieur des tumeurs pourra diminuer les effets secondaires du médicament, ce qui peut être assez dangereux. Jusqu'à 30 pour cent des patients recevant Avastin souffrent d'effets secondaires cardiovasculaires, notamment une pression artérielle dangereusement élevée, un accident vasculaire cérébral et une insuffisance cardiaque.

Shiladitya Sengupta , professeur adjoint de médecine et de sciences et technologies de la santé à la Harvard Medical School, qualifie les résultats des expériences de Hasan sur la souris de dramatiques. Il dit : Dans le contexte du cancer du pancréas, [les résultats sont] exceptionnels, car il n'y a pas de thérapie.

Sengupta n'a pas participé aux recherches de Hasan, mais il est à l'origine de l'idée de l'administration de médicaments à l'aide de nanocellules. Examen de la technologie l'a reconnu pour cette idée avec un prix TR35 2005. il a cofondé Cerulean Pharma commercialiser la plate-forme nanocellulaire et d'autres méthodes d'administration nanopharmaceutiques. Mais un aspect délicat de la technologie est qu'elle doit être optimisée individuellement pour chaque nouvelle combinaison de médicaments, note-t-il.

L'équipe de Hasan a déjà développé une deuxième nanocellule conçue pour empêcher les cancers du pancréas de développer une résistance à la chimiothérapie, un problème très courant. D'autres chercheurs ont identifié deux protéines, EGFR et MET, comme particulièrement importantes dans le développement et la croissance du cancer du pancréas. En fait, dans les lignées cellulaires cancéreuses en laboratoire, lorsque les biologistes bloquent l'EGFR, les cellules augmentent leur production de MET, et vice versa. Ainsi, pour mieux contrôler les tumeurs, l'équipe de Hasan a entrepris de cibler simultanément l'EGFR et le MET, tout en frappant à nouveau la tumeur avec de la lumière pour augmenter l'efficacité du traitement.

Cette deuxième nanocellule nécessitait une conception plus sophistiquée. Rai a commencé avec une petite molécule appelée PHA-66572, qui inhibe la protéine MET, et l'a confinée dans le même type de nanoparticule de polymère solide que celle utilisée dans la première nanocellule. Il a ensuite entouré ces nanoparticules de cetuximab, un anticorps qui bloque l'EGFR. Enfin, il a incorporé Visudyne dans une sphère lipidique qu'il a utilisée pour encapsuler ces deux couches.

Zheng dit que les tumeurs ont considérablement diminué chez les souris qui avaient été implantées avec des cancers du pancréas et qui avaient ensuite reçu une seule injection de nanocellules suivie d'une luminothérapie. Il mesure toujours les effets sur les métastases, mais comme la protéine MET est active dans la plupart des cancers qui ont métastasé (pas seulement le cancer du pancréas), les chercheurs sont optimistes quant au fait que les nanocellules à facteur de croissance réduiront également considérablement le nombre et la taille des métastases. .

Zheng dit que ces résultats sont particulièrement encourageants en raison de la réduction apparente de la toxicité des médicaments. Pfizer a développé le PHA-66572 spécifiquement pour bloquer le MET dans les cellules cancéreuses, mais il s'est avéré si toxique que la société a abandonné le médicament. En revanche, Zheng dit que les animaux auxquels il a donné la nanocellule ont maintenu des niveaux d'activité normaux et n'ont pas perdu de poids.

Hasan espère que les deux nanocellules seront testées chez des patients atteints d'un cancer du pancréas dans quelques années seulement. Comme Avastin et Visudyne sont déjà approuvés par la FDA, leur nanocellule en deux parties sera probablement la première testée, probablement dans environ deux ans, mais peut-être dans un an, dit-elle.

Le NCI mène déjà des tests de toxicologie de la nanocellule Avastin-Visudyne dans le cadre d'une nouvelle demande de médicament auprès de la FDA. Le facteur de croissance nanocell devrait entrer en clinique peu de temps après, dit Hasan. La clé est de trouver le meilleur inhibiteur de MET, et Hasan dit que d'autres chercheurs testent déjà plusieurs candidats prometteurs.

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