Gagner la guerre contre le paludisme

Toutes les 12 secondes, un enfant meurt du paludisme. De nouvelles initiatives pour prévenir et traiter le paludisme pourraient sauver la vie d'un quart de ces enfants d'ici la fin du siècle.

Lorsque les Américains pensent aux maladies infantiles, nous pensons rarement au paludisme. Pourtant, c'est l'une des principales causes de décès chez les enfants du monde. Plus de 2,5 millions de personnes meurent du paludisme chaque année, la plupart en Afrique. Et ceux qui survivent à une infection chronique souffrent d'une combinaison d'anémie et de suppression immunitaire qui les rend vulnérables à d'autres maladies mortelles.

Cette histoire faisait partie de notre numéro d'août 1997

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Chez les adultes vivant dans des zones de transmission élevée, le paludisme est mieux considéré comme une maladie chronique débilitante qui prive ses victimes d'années de productivité. Une seule piqûre de moustique peut transmettre l'un des quatre parasites qui causent le paludisme, provoquant des accès de fièvre, des frissons et des nausées qui peuvent se reproduire pendant des semaines. Et dans certaines régions, les gens reçoivent jusqu'à 300 piqûres infectieuses par an. Selon un rapport de la Banque mondiale de 1993, le paludisme représente un fardeau mondial de santé publique, juste derrière la tuberculose parmi les maladies infectieuses. En Afrique subsaharienne, où surviennent la plupart des cas de paludisme et presque tous les décès liés au paludisme, plus d'années de vie sont perdues à cause du paludisme que pour toute autre maladie.

Malgré des efforts massifs pour éradiquer la maladie dans les années 1950 et au début des années 1960, il y a plus de paludisme humain dans le monde aujourd'hui qu'à tout autre moment de l'histoire. Plus de 500 millions de personnes sont infectées par le paludisme dans le monde ; un quart de la population mondiale est à risque d'infection. Et le risque augmente à mesure que les changements environnementaux et les migrations à grande échelle rapprochent les humains et les moustiques et que les parasites développent une résistance aux générations successives de médicaments.

Le paludisme a déconcerté certains des meilleurs esprits de ce siècle. Cent ans après la découverte que les moustiques transmettent le paludisme, nous n'en savons toujours pas assez sur la maladie pour la vaincre définitivement. Mais nous avons les outils pour limiter sa propagation et réduire considérablement le taux de mortalité des enfants. Nos objectifs devraient être de réduire la mortalité infantile due au paludisme d'au moins un quart avant le début du siècle, de moitié au cours de sa première décennie et de plus de 90 pour cent au cours de sa deuxième décennie. En réexaminant à la fois les succès et les échecs du passé, nous pouvons développer une stratégie de santé publique plus efficace et plus complète pour contenir et contrôler cet adversaire mortel.

Apprendre de l'échec

L'intérêt renouvelé pour le paludisme dans le pays et à l'étranger en fait un moment politiquement opportun pour de nouvelles initiatives. Des articles dans la presse populaire et des revues scientifiques ont attiré l'attention sur la crise imminente posée par la maladie. En janvier 1997, des experts du paludisme de 35 pays et des représentants des principales agences qui financent la recherche sur le paludisme se sont réunis lors d'une conférence internationale pour lutter contre la propagation de la maladie en Afrique. Et l'Assemblée mondiale de la santé, l'organe directeur de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), a adopté une résolution appelant les États membres à renouveler leur engagement politique dans la lutte contre le paludisme et à garantir un financement, un personnel et d'autres ressources suffisants pour soutenir cet effort.

Ce n'est pas la première fois que des organismes publics et privés se préparent à s'attaquer à la maladie. Dans les années 1950, l'OMS, le Fonds international des Nations Unies pour l'enfance (UNICEF) et l'Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture ont déclaré avec enthousiasme que le moment était venu d'éliminer le paludisme en tant que problème de santé publique dans le monde. Les programmes d'éradication du paludisme qu'ils parrainaient reposaient sur une combinaison de prévention – pulvérisation d'insecticide DDT – et d'identification et de traitement précoces des personnes infectées, déployant un arsenal de nouveaux médicaments antipaludiques, dont le plus connu était la chloroquine. (Bien que l'OMS ait décrit cet effort comme une campagne d'éradication mondiale, l'Afrique subsaharienne n'a pas été incluse dans les premières phases, probablement parce que les taux de transmission élevés, le manque de ressources administratives et financières et les problèmes logistiques pour atteindre les zones rurales étaient si redoutables. Vraisemblablement, le plan était d'inclure l'Afrique après que le succès ait été démontré ailleurs.)

Malgré sa promesse initiale, la campagne du DDT s'est retournée contre lui. Les programmes de nombreux pays d'endémie palustre n'ont pas été en mesure de maintenir le niveau de rigueur et d'efficacité requis pour rendre efficace la pulvérisation d'insecticides à effet rémanent. Le résultat était une couverture inadéquate ou irrégulière. Les moustiques qui ont survécu à de faibles doses d'insecticide se sont reproduits, créant des populations de parasites résistants aux insecticides et porteurs du paludisme. En réponse aux pulvérisations erratiques, les moustiques ont simplement changé leur comportement - par exemple, ils ont cessé de s'installer sur les murs des maisons qui avaient été pulvérisées et se sont déplacés vers la végétation voisine qui ne l'avait pas été.

Là où le programme d'éradication du paludisme fonctionnait, il est vite devenu victime de son propre succès. Comme l'incidence du paludisme est devenue négligeable dans ces régions, les organisations internationales ont déclassé la maladie comme problème de santé prioritaire ; au niveau national, les politiciens et les agences gouvernementales ont retiré leur soutien. Le résultat a été une résurgence dramatique de l'infection. A Sri Lanka, par exemple, l'incidence du paludisme a atteint son point le plus bas en 1963, année où 17 cas ont été signalés. Mais en 1969, le nombre de cas enregistrés était remonté à plus d'un demi-million. Aujourd'hui, le Sri Lanka, comme la plupart des autres pays impaludés, lutte toujours pour contrôler la maladie et a abandonné l'objectif d'éradication. Dans l'ensemble, la campagne d'éradication a donné peu de résultats en dehors des États-Unis, de l'Europe et de certaines régions d'Afrique du Nord.

À l'échec politique de ces premiers efforts s'est ajouté l'émergence d'une résistance aux médicaments. Dès 1960, des souches résistantes à la chloroquine de Plasmodium falciparum, le parasite responsable de la forme la plus mortelle de paludisme chez l'homme, ont commencé à se propager en Asie du Sud-Est et en Amérique du Sud. En Asie du Sud-Est, la résistance aux médicaments de deuxième génération tels que le Fansidar est apparue rapidement après leur introduction pour le traitement des infections résistantes à la chloroquine. La résistance à la chloroquine et au Fansidar s'est maintenant propagée à l'Afrique et les infections à P. falciparum multirésistant sont désormais courantes dans de nombreuses régions où le parasite est endémique.

Dans la mesure où le parasite représente une cible mobile pour les médicaments et les insecticides, aucun composé chimique n'est susceptible de le vaincre. Dans les années 1950, nous disposions des meilleures armes contre le paludisme que nous ayons jamais eues, mais nous n'avons pas réussi à contrôler la maladie. L'échec de ces premières campagnes d'éradication enseigne que de multiples stratégies – et un engagement soutenu de ressources importantes – sont nécessaires pour résoudre le problème.

Au cours des deux dernières décennies, cependant, nous n'avons pas réussi à appliquer cette leçon. En effet, les interventions passées ont fait plus pour éradiquer le financement de la recherche sur le paludisme que pour éliminer la maladie. Au cours des premières années de l'effort d'éradication, le DDT semblait si prometteur que les agences internationales ne voyaient guère la nécessité d'étudier plus avant la maladie. Ce n'est qu'en 1965, 15 ans après le début du programme d'éradication, que l'OMS a finalement commencé à encourager la recherche sur le paludisme. La réduction de l'accent mis sur la science combinée à une diminution du nombre de paludologues a laissé les pays mal préparés à faire face à la crise à laquelle nous sommes confrontés aujourd'hui.

La recherche sur le paludisme reste gravement sous-financée. Selon un rapport de 1996 publié par l'Unité pour la recherche politique en science et médecine (PRISM) du Wellcome Trust, un organisme de bienfaisance privé qui est l'un des principaux sponsors de la recherche biomédicale, les dépenses pour la recherche sur le paludisme s'élèvent à environ 42 $ par décès, tandis que les dépenses pour la recherche sur des maladies comme le SIDA, le cancer ou l'asthme sont 100 à 1 000 fois plus élevés. Selon le rapport PRISM, en 1993 seulement 84 millions de dollars ont été dépensés pour la recherche sur le paludisme dans le monde. La part la plus importante – plus d'un quart – a été consacrée uniquement au développement de vaccins. En effet, pendant des décennies, l'espoir de vaincre le paludisme reposait en grande partie sur la conviction qu'un vaccin contre la maladie était à nos portes.

Le casse-tête de l'immunité partielle

Pendant 40 ans, les scientifiques ont travaillé pour créer un vaccin contre le paludisme, inspiré par le succès de cette approche contre la variole, la fièvre jaune et la polio. Cependant, contrairement à ces autres types d'infections, le paludisme n'induit qu'une immunité partielle chez ceux qui contractent la maladie. Après plusieurs épisodes de la maladie, une personne développe une immunité suffisante pour prévenir une infection grave et une mortalité, mais peut toujours tomber malade. De plus, même cette immunité limitée ne peut être maintenue que par une réinfection fréquente. Ainsi, le vaccin idéal – celui qui pourrait fournir une protection complète et permanente contre la maladie – devrait être plus performant que l'immunité naturelle, un objectif ambitieux pour lequel il n'y a pas de précédent. Si les chercheurs réussissaient à développer un vaccin qui imite l'immunité naturelle, cela pourrait sauver la vie de millions d'enfants. Il n'éliminerait cependant pas le paludisme de la même manière que les vaccins ont éradiqué la variole.

Personne ne connaît le mécanisme par lequel les gens finissent par devenir partiellement immunisés contre le paludisme. Cela peut être lié à la complexité du parasite. Des travaux récents ont démontré que le parasite du paludisme exprime un répertoire de milliers de molécules de surface, ou antigènes, qui changent constamment au cours d'une seule infection. Le parasite présente donc une cible mouvante pour le système immunitaire de l'hôte : au moment où l'hôte forme des anticorps en réponse à un antigène, le parasite est déjà passé à un nouveau.

Malgré ces difficultés, les scientifiques sont passés très près de développer des vaccins qui fonctionnent. Leurs efforts se sont concentrés sur les trois phases principales du cycle de vie du parasite. Le premier type de vaccin cible le sporozoïte, la forme sous laquelle le parasite pénètre dans le corps de l'hôte, afin de l'empêcher d'établir une infection. Un second, connu sous le nom de vaccin Spf66, cherche à détruire le parasite seulement après qu'il a envahi les globules rouges de l'hôte – une approche qui pourrait établir une immunité partielle mais pas totale. Et le troisième type cible l'oocyste, une étape du cycle de vie du parasite qui ne se produit que chez le moustique. Le but de ce vaccin dit altruiste est de bloquer la transmission d'humain à humain via le moustique. Lorsqu'un moustique se nourrit du sang d'un humain vacciné, il ingère non seulement le parasite mais aussi les anticorps spécifiques des antigènes cibles. Ces anticorps empêcheront le parasite de se développer et de se multiplier chez le moustique et d'être ensuite transmis à d'autres humains. Ce type de vaccin ne protégerait pas la personne vaccinée contre le paludisme, mais vacciner suffisamment de personnes dans une zone donnée pourrait réduire considérablement le nombre de piqûres infectieuses que les résidents subissent.

Tous ces vaccins ont donné des résultats prometteurs chez les animaux, mais aucun n'a bien fonctionné chez l'homme. Personne ne sait pourquoi le parasite agit différemment chez l'homme et chez l'animal, et on ne sait pas quand ni comment nous comblerons cette lacune dans nos connaissances. Un rapport de 1991 sur la prévention et le contrôle du paludisme par l'Institute of Medicine (IOM) a résumé les résultats du programme de vaccination antipaludique avec un optimisme prudent. Ce que nous avons appris de ces études initiales peut aider à concevoir la prochaine génération de vaccins, mais malgré les talents, les espoirs et les fonds consacrés à cette solution, un vaccin efficace contre le paludisme reste exactement là où il est depuis 40 ans : incroyablement hors de portée.

Étant donné qu'un vaccin efficace est dans des années, voire des décennies, et que le meilleur vaccin n'aura probablement qu'un impact limité sur la prévention des maladies, nous devons prendre du recul et mettre à nouveau l'accent sur la prévention et le contrôle. Un moyen très prometteur de prévenir le paludisme consiste à utiliser des moustiquaires traitées avec un insecticide pyréthroïde sûr et biodégradable pour protéger les enfants endormis. Au début des années 1990, quatre essais communautaires randomisés et contrôlés à grande échelle ont été menés dans quatre pays africains représentant différents risques de paludisme - Burkina Faso, Ghana, Kenya et Gambie - pour déterminer l'impact de l'utilisation de moustiquaires imprégnées sur les taux de mortalité des enfants. moins de cinq ans. Les essais de trois ans, menés sous les auspices du Programme des Nations Unies pour le développement (PNUD), de l'OMS et de la Banque mondiale, ont impliqué près d'un demi-million de personnes et 20 instituts de recherche et donateurs. Les résultats ont été spectaculaires : les décès d'enfants, toutes causes confondues, ont chuté de 15 % au Burkina Faso, de 17 % au Ghana, de 33 % au Kenya et de 25 % en Gambie. (Un essai antérieur en Gambie a réduit la mortalité infantile de 63 pour cent, mais cette étude était basée sur une conformité de 100 pour cent. Les études plus importantes ont évalué les moustiquaires dans des conditions réelles, dans lesquelles la conformité variait de 20 à 90 pour cent.) L'ampleur de la réduction de la mortalité indique soit que le paludisme est la cause de décès la plus importante dans les groupes d'âge inclus dans les essais, soit que la prévention du paludisme chez les jeunes enfants contribue d'une manière ou d'une autre à réduire leur probabilité de mourir d'autres maladies. Ces résultats suggèrent que si les moustiquaires étaient largement disponibles, elles pourraient sauver la vie de jusqu'à 500 000 enfants africains chaque année.

Les moustiquaires ne sont pas encore largement disponibles en Afrique, et celles qui coûtent entre 25 et 30 dollars chacune – bien au-delà de la portée de la famille moyenne. Cependant, les moustiquaires fabriquées localement pourraient coûter aussi peu que 5 $; l'approvisionnement d'un an en insecticide coûte entre 50 cents et 1 $. Bien que cette somme soit encore élevée par rapport aux revenus monétaires annuels (entre 300 $ et 400 $ dans certaines régions), il y a lieu de croire que la plupart des familles africaines pourraient se le permettre. Selon l'OMS, les familles africaines dépensent jusqu'à 65 $ (ou un cinquième de leurs revenus) chaque année en médicaments antipaludiques, spirales anti-moustiques et insectifuges pour se protéger du paludisme, avec un effet limité. Si ces dépenses pouvaient être réorientées vers des moustiquaires imprégnées d'insecticide à un prix raisonnable, les dépenses globales des familles diminueraient en fait.

L'OMS étudie les moyens de promouvoir et de distribuer des moustiquaires imprégnées d'insecticide. Comme la pulvérisation d'insecticide, la distribution de moustiquaires est un engagement à long terme, la clé est donc de s'assurer que cette intervention est durable. Plutôt que de simplement donner des moustiquaires, les agences internationales devraient soutenir les initiatives locales ou travailler avec les fabricants locaux pour s'assurer que les moustiquaires sont disponibles pour tous les enfants à un coût que leurs familles peuvent se permettre. L'OMS et d'autres agences internationales devraient également financer la recherche et le développement de nouveaux insecticides pouvant être utilisés en toute sécurité sur les moustiquaires, car tôt ou tard les moustiques vecteurs deviendront probablement résistants aux insecticides pyréthroïdes.

Du mal de tête au coma

Bien que les améliorations de la prévention soient prometteuses, le diagnostic et le traitement médicamenteux restent les piliers de la lutte contre le paludisme dans le monde. Les clés d'une gestion efficace de la maladie sont un diagnostic rapide et un traitement approprié. Un patient atteint de paludisme qui se présente dans une clinique le matin en se plaignant d'un mal de tête peut, s'il n'est pas traité, tomber dans le coma en milieu d'après-midi. Plus un épisode de paludisme n'est pas traité ou est traité de manière inefficace, plus le taux de mortalité est élevé.

Dans la plupart des pays en développement, cependant, les systèmes de soins de santé primaires sont incapables de fournir un diagnostic et un traitement précoces. Le diagnostic du paludisme est difficile car les symptômes de l'infection, en particulier au début, ne sont pas spécifiques – fièvre, frissons, maux de tête. En milieu rural, le diagnostic et le traitement sont souvent retardés en raison des longues distances que les patients doivent parcourir pour atteindre un centre de santé. De plus, des médicaments antipaludiques efficaces peuvent ne pas être disponibles dans les zones de résistance aux médicaments.

Les agents des dispensaires de soins de santé primaires, où la plupart des enfants atteints de paludisme sont susceptibles de se faire soigner, doivent être formés pour différencier les maladies dont les symptômes se chevauchent, notamment la pneumonie, la rougeole, le paludisme, la diarrhée et la malnutrition, qui sont toutes les principales causes de décès dans enfants de moins de cinq ans dans les pays en développement. À l'heure actuelle, les agents de santé reçoivent une formation dans le cadre de divers programmes administrés au niveau national, chacun étant axé sur le diagnostic et le traitement d'une seule maladie. Les agents de santé doivent développer leurs propres méthodes pour différencier les maladies et établir les priorités de traitement. Se concentrer sur le problème le plus apparent peut amener les agents de santé à négliger une affection associée potentiellement mortelle. Un agent de santé peut prescrire un antibiotique à un enfant ayant une forte fièvre et une respiration rapide en pensant que l'enfant a une pneumonie, par exemple, sans se rendre compte que l'enfant est gravement atteint du paludisme, qui partage le même complexe de symptômes.

Pour résoudre ce problème, l'OMS et l'UNICEF ont développé une nouvelle approche de diagnostic et de traitement appelée Prise en charge intégrée des maladies de l'enfant, qu'ils mettent en œuvre à titre expérimental dans des cliniques et des postes de santé dans des districts sélectionnés en Ouganda, en Tanzanie, aux Philippines, au Vietnam, et l'Indonésie. L'objectif est de transférer les ressources et la responsabilité de la formation des agents de santé primaires des programmes nationaux spécifiques aux maladies au niveau du district et d'aider les prestataires de soins de santé à évaluer avec précision les besoins globaux de l'enfant malade. Les agents de santé sont également formés pour communiquer des informations clés aux mères, les aidant ainsi à assurer la santé de leurs enfants. Jusqu'à présent, cela semble fonctionner : l'évaluation préliminaire montre que le personnel des cliniques formé selon la nouvelle approche établit des diagnostics plus précis et des références plus appropriées pour les enfants malades.

Au-delà de l'amélioration du diagnostic et de l'orientation, nous devons garantir la disponibilité d'un traitement efficace. Les médicaments antipaludiques sont parmi les médicaments les plus couramment prescrits dans le monde, et pas seulement parce que la maladie est si répandue ; les agents de santé dans les zones d'endémie prescrivent souvent trop d'antipaludiques en raison de diagnostics erronés. De plus, les quelques médicaments dont nous disposons sont étroitement liés les uns aux autres, ce qui augmente les problèmes de résistance aux médicaments.

Aujourd'hui, la résistance émerge et se propage plus rapidement que de nouveaux médicaments ne peuvent être développés. Les antipaludéens les plus récents, le Malerone, développé par Glaxo-Wellcome, et les médicaments basés sur l'ancien remède à base de plantes chinoises, l'artémisinine, sont les seuls médicaments qui restent efficaces dans les régions les plus touchées par la résistance aux médicaments, comme la Thaïlande. Des parasites résistants à ces composés ont déjà fait leur apparition en laboratoire, et les agences de santé surveillent de près leur émergence sur le terrain.

Compte tenu de la rapidité avec laquelle les parasites deviennent résistants et du temps nécessaire pour développer de nouveaux médicaments (même un développement accéléré prend 5 à 10 ans de la découverte à la clinique), nous sommes confrontés à une crise imminente : le paludisme multirésistant sans alternative sûre et efficace pour traitement. Ce problème existe aujourd'hui en Asie du Sud-Est et se produira dans la plupart des autres régions d'endémie palustre au cours de la prochaine décennie.

Malgré l'urgence évidente de la situation, les sociétés pharmaceutiques ne développent pas de nouveaux médicaments. Au cours de la dernière décennie, les quelques grandes sociétés pharmaceutiques qui avaient des programmes de découverte et de développement de médicaments antipaludiques ont interrompu ou réduit ces programmes, qui étaient à la fois coûteux et non rentables. Aujourd'hui, seuls quelques centres universitaires et agences gouvernementales travaillent à la découverte de médicaments antipaludiques ; seuls quelques nouveaux médicaments dans les derniers stades de développement clinique restent dans le pipeline. (Malerone attend toujours l'approbation finale dans certains pays et de nouvelles formulations d'artémisinine sont toujours en cours de test.)

Il existe un besoin urgent de développer de nouveaux composés ou des composés qui se concentrent sur de nouvelles voies - des processus essentiels à la croissance et au développement du parasite - qui ne sont pas la cible des médicaments antipaludiques actuels. De plus, les chercheurs doivent aborder le problème de la résistance aux médicaments dès les premières étapes du développement des médicaments. Une stratégie pour empêcher l'émergence d'organismes résistants consiste à utiliser plusieurs médicaments ciblés sur différentes voies ou à différentes étapes d'une même voie. Une autre consiste à identifier des moyens d'interférer avec les mécanismes qui stimulent la mutation ou régulent l'expression des gènes. Une troisième cible importante est une protéine dans la membrane du parasite qui permet à l'organisme de reconnaître et de pomper les médicaments. Une fois la protéine exprimée, le parasite peut résister à de multiples médicaments indépendants, même à ceux auxquels il n'avait pas été exposé auparavant. Empêcher l'expression de cette protéine ou bloquer son action de pompage est un autre moyen de prévenir, voire d'inverser la résistance.

Alors que les efforts précédents pour développer de nouveaux médicaments et vaccins ont été basés sur des observations empiriques, de nouvelles techniques de développement de médicaments sont susceptibles de fournir la base pour les prochains sauts dans nos connaissances. Des techniques telles que la chimie combinatoire (création de nouveaux composés en combinant systématiquement des ensembles de groupes chimiques) et la conception de médicaments assistée par ordinateur (en utilisant la cristallographie aux rayons X et la modélisation informatique pour analyser les interactions protéine-médicament) ont accéléré le processus de recherche de nouveaux médicaments et vaccins pour d'autres maladies. Nous devons appliquer ces outils au paludisme avant de faire face à la menace généralisée d'une maladie incurable. Étant donné que l'expertise dans le développement de médicaments est concentrée dans le secteur privé, la participation de l'industrie pharmaceutique – peut-être soutenue par un financement gouvernemental – est essentielle au succès de cet effort.

Retour aux sources

Malheureusement, la connaissance de la biologie fondamentale du parasite du paludisme a pris du retard par rapport à celle de nombreux autres organismes, en grande partie à cause d'un manque de financement pour la recherche fondamentale dans ce domaine. La conception de médicaments assistée par ordinateur ou la chimie combinatoire ne peuvent pas être appliquées dans le vide : les chercheurs doivent identifier les processus biologiques ou les enzymes spécifiques qui peuvent servir de cibles pour de nouveaux médicaments ou vaccins. Pour tirer parti de ces techniques, nous devons en savoir plus sur la constitution génétique de l'organisme, sa croissance et son développement, et ses relations avec les moustiques qui le transportent, l'hôte humain et l'environnement. Par exemple, nous savons maintenant que le parasite du paludisme digère l'hémoglobine comme source d'acides aminés. L'étude des moyens d'empêcher la digestion de l'hémoglobine pourrait conduire à de nouveaux médicaments.

La recherche génétique promet de nouvelles perspectives sur les mécanismes par lesquels le parasite du paludisme fonctionne et pourrait être vaincu. Par exemple, les techniques de production de parasites contenant une modification spécifique dans un seul gène permettront aux scientifiques de déterminer si des gènes spécifiques sont associés à la virulence, à la résistance aux médicaments ou à une transmission améliorée. Cela promet d'inaugurer une période de croissance rapide de notre connaissance des processus fondamentaux du parasite.

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