Fabriquer de la dopamine dans le cerveau grâce à la thérapie génique

Les patients atteints de la maladie de Parkinson qui prennent le médicament lévodopa, ou L-Dopa, sont inévitablement déçus. Au début, pendant une période de lune de miel, leurs symptômes (qui comprennent des tremblements et des problèmes d'équilibre) sont maîtrisés. Mais avec le temps, le médicament devient moins efficace. Ils peuvent également avoir besoin de doses ultra élevées, et certains commencent à passer des heures par jour dans un état de paralysie presque gelée.

Une société de biotechnologie appelée Voyager Therapeutics pense maintenant pouvoir prolonger les effets de la L-Dopa en utilisant une approche surprenante : la thérapie génique. La société, basée à Cambridge, dans le Massachusetts, teste l'idée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson qui ont accepté de subir une chirurgie cérébrale et une injection de nouvel ADN.

Illustration de Sergio Membrillas

La maladie de Parkinson survient lorsque les neurones producteurs de dopamine dans le cerveau commencent à mourir, provoquant des symptômes de mouvement qui ont affligé le champion de boxe Muhammad Ali et l'acteur Michael J. Fox, dont la fondation caritative a aidé à financer le développement du traitement expérimental de Voyager.

La cause de la maladie de Parkinson n'est pas bien comprise, mais la raison pour laquelle le médicament se dissipe l'est. C'est parce que le cerveau commence également à perdre une enzyme connue sous le nom de décarboxylase d'acide aminé L aromatique, ou AADC, qui est nécessaire pour convertir la L-Dopa en dopamine.

La stratégie de Voyager, qu'il a commencé à essayer sur des patients dans le cadre d'une petite étude, consiste à injecter des virus porteurs du gène de l'AADC dans le cerveau, une approche qui, selon lui, peut faire reculer le temps afin que la L-Dopa recommence à fonctionner chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avancée. il l'a fait dans leurs périodes de lune de miel.

Des vidéos de patients avant et après la prise de L-Dopa montrent clairement pourquoi ils voudraient que le médicament agisse à une dose plus faible. Dans l'état 'off', les gens se déplacent au ralenti. Se toucher le nez demande un effort. Dans un état « activé », lorsque le médicament fonctionne, ils sont fragiles, mais pas aussi gravement handicapés.

Ils réussissent bien au début, mais répondent ensuite de manière très erratique à la L-Dopa, explique Krystof Bankiewicz, le scientifique de l'Université de Californie qui a élaboré le plan de thérapie génique et est cofondateur de Voyager. Cet essai consiste à restaurer l'enzyme et à leur permettre d'être réveillées, ou « allumées », pendant une plus longue période de temps.

Krystof Bankiewicz, cofondateur de Voyager Therapeutics, a commencé à travailler sur l'utilisation de la thérapie génique pour la maladie de Parkinson il y a 30 ans.

Voyager a été formé en 2013 et est ensuite devenu public, levant environ 86 millions de dollars. L'entreprise fait partie d'une vague de biotechs qui ont su lever des fonds pour la thérapie génique, une technologie qui commence à porter ses fruits : après trois décennies de recherche, quelques produits arrivent sur le marché.

Contrairement aux études conventionnelles sur les médicaments, celles impliquant la thérapie génique s'accompagnent souvent d'attentes très élevées quant à l'efficacité du traitement. En effet, il corrige les erreurs d'ADN dont les conséquences biologiques exactes sont connues. Genzyme, une unité du fabricant de médicaments européen Sanofi, a versé 65 millions de dollars à Voyager et a promis des centaines de millions de plus afin de vendre tous les traitements qu'il développe en Europe et en Asie.

Nous travaillons avec 60 ans de pharmacologie de la dopamine, déclare Steven Paul, PDG de Voyager et ancien cadre chez le géant pharmaceutique Eli Lilly. Si nous pouvons amener le gène au bon tissu au bon moment, il serait surprenant que cela ne fonctionne pas.

Mais ce sont de gros si. En fait, le concept de la thérapie génique de la maladie de Parkinson remonte à 1986, lorsque Bankiewicz a déterminé pour la première fois que trop peu d'AADC était la raison pour laquelle la L-Dopa cesse de fonctionner. Il pensait que la thérapie génique pourrait être un moyen de résoudre ce problème, mais ce n'est que 20 ans plus tard qu'il a pu tester l'idée chez 10 patients, dans une étude menée par l'UCSF.

Dans cet essai, dit Bankiewicz, la livraison du gène n'a pas été aussi réussie que prévu. Pas assez de cellules cérébrales ont été mises à jour avec les nouvelles informations génétiques, qui leur sont transmises par des virus injectés dans le cerveau. Les patients semblaient s'améliorer, mais pas de beaucoup.

Même si le traitement n'a pas fonctionné comme prévu, cette première étude a mis en évidence un avantage de l'approche de Voyager sur les autres. Il est possible de marquer l'AADC avec un produit chimique marqueur, afin que les médecins puissent le voir fonctionner à l'intérieur du cerveau des patients. En fait, la production continue de l'enzyme productrice de dopamine est encore visible dans le cerveau des patients UCSF plusieurs années plus tard.

Il est possible de marquer l'AADC avec un produit chimique marqueur, afin que les médecins puissent le voir fonctionner à l'intérieur du cerveau des patients.

Dans certaines études antérieures sur la thérapie génique, en revanche, les médecins devaient attendre que les patients meurent pour savoir si le traitement avait été administré correctement. Il s'agit d'un traitement unique, dit Paul. Et anatomiquement, cela nous dit si nous l'avons placé au bon endroit.

Un nouvel essai en cours, celui-ci étant mené par Voyager, est conçu pour obtenir des niveaux beaucoup plus élevés d'ADN dans le cerveau des patients dans l'espoir d'obtenir de meilleurs résultats. Pour ce faire, Bankiewicz a développé un système pour injecter les particules virales chargées de gènes à travers des tubes sous pression alors qu'un patient se trouve à l'intérieur d'un scanner IRM. De cette façon, le chirurgien peut voir le putamen, la région du cerveau où l'ADN est censé se retrouver, et s'assurer qu'il est couvert par le traitement.

Il existe d'autres thérapies géniques pour la maladie de Parkinson prévues ou en cours de test. Un essai développé aux National Institutes of Health cherche à ajouter un facteur de croissance et à régénérer les cellules. Une société européenne, Oxford BioMedica, tente de remplacer la dopamine.

Au total, cette année, il y avait 48 essais cliniques en cours sur le remplacement de gènes ou de cellules dans le cerveau et le système nerveux, selon l'Alliance for Regenerative Medicine, un groupe commercial. Le système nerveux est la quatrième cible la plus courante pour ce type de traitement expérimental, après le cancer, les maladies cardiaques et les infections.

Le personnel de Voyager est enthousiasmé par un participant à l'étude qu'ils appellent le patient numéro 6, qu'ils suivent depuis plusieurs mois, depuis qu'il a reçu le traitement. Avant la thérapie génique, il recevait une forte dose de L-Dopa mais passait encore six heures par jour dans un état off. Maintenant, il ne s'absente que deux heures par jour et prend moins de drogue.

Ce patient a reçu la dose d'ADN la plus élevée à ce jour, couvrant la plus grande zone du cerveau. Cela fait partie de ce qui fait que Voyager pense que des doses plus élevées devraient s'avérer efficaces. Je crois que l'échec précédent des essais de thérapie génique dans la maladie de Parkinson était dû à une livraison sous-optimale, dit Bankiewicz.

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