Exploiter le génome

Larry Hunter venait juste d'emménager dans son nouveau bureau lorsqu'un journaliste lui a rendu visite, donc la pièce manquait de bibelots et d'instantanés de famille. Hunter avait cependant commencé à déballer ses livres, et ils commençaient déjà à former un modèle intéressant. celui de Roger Schank Mémoire dynamique , un titre classique en intelligence artificielle, a été mis de côté à côté de celui de Georg Schulz Principes de la structure des protéines. Apprentissage automatique flanqué Oncogènes . Vie artificielle appuyé sur Informatique médicale .

Correctement interprété, le motif sur l'étagère de Hunter révèle la dernière tendance en biologie, un domaine maintenant tellement submergé par l'information qu'il dépend de plus en plus d'informaticiens comme Hunter pour donner un sens à ses découvertes. Expert dans une branche de la recherche sur l'intelligence artificielle connue sous le nom d'apprentissage automatique, dans laquelle les ordinateurs apprennent à reconnaître des modèles subtils, Hunter a récemment été attiré d'un poste théorique solitaire à la National Library of Medicine pour diriger la section de statistiques moléculaires et de bioinformatique au National Cancer Institute (NCI) - un groupe formé en 1997 pour utiliser le savoir-faire mathématique pour tamiser la bouillie de découvertes biologiques.

D'où viennent toutes les données ? La réponse simple est qu'il est en train de disparaître du projet du génome humain. Poussé par la concurrence surprise du secteur commercial, l'effort financé par l'État pour cataloguer les 100 000 gènes humains estimés touche à sa fin ; plusieurs grands centres universitaires visent à terminer un brouillon d'ici le printemps prochain. D'ici là, ils auront déversé des dizaines de milliards de bits de données dans le référentiel de séquences génétiques en ligne connu sous le nom de GenBank, géré par le National Center for Biotechnology Information (NCBI) des National Institutes of Health (NIH) à Bethesda, dans le Maryland. Et Les séquences d'ADN ne sont pas le seul type de données à la hausse. À l'aide de puces à ADN, les scientifiques peuvent désormais détecter des modèles alors que des milliers de gènes sont activés et désactivés dans une cellule vivante, ce qui s'ajoute au flot de découvertes.

De nouveaux types de données deviennent disponibles à un rythme époustouflant, se réjouit Nat Goodman, directeur de l'informatique des sciences de la vie chez Compaq Computer. Compaq est l'une des nombreuses entreprises à la recherche d'une opportunité commerciale importante dans le domaine de la bioinformatique. Ce congrès de l'informatique et de la biologie est une entreprise en plein essor, mais il a jusqu'à présent surtout tourné autour des logiciels de génération et de gestion de la montagne de données génétiques. Maintenant, les sociétés pharmaceutiques ont besoin de moyens toujours plus rapides pour exploiter cette montagne pour les découvertes qui mèneront à de nouveaux traitements contre la maladie.

C'est là qu'interviennent les chercheurs en entrepreneuriat tels que Larry Hunter. Sur l'étagère de Hunter se trouve une lecture de boule de verre : 2 000 000 $ Série A préférée. 5 mars 1999 - une célébration des fonds de capital-risque levés par Molecular Mining, une société qu'il a cofondée. L'entreprise, basée à Kingston, en Ontario, espère utiliser des méthodes d'exploration de données pour aider les sociétés pharmaceutiques à accélérer le développement de nouveaux médicaments en identifiant les principaux modèles biologiques dans les cellules vivantes, tels que les gènes activés dans les tumeurs particulièrement dangereuses et les médicaments qui les les tumeurs vont réagir. Et une douzaine d'autres startups - le meilleur indicateur de l'industrie biotechnologique d'une tendance chaude - ont été formées pour créer des outils d'exploration de données (voir The Genome Miners). La biologie, prédit Hunter, sera de plus en plus étayée par des algorithmes capables de trouver une structure cachée dans des quantités massives de données moléculaires. Ce type de travail d'exploration de données, dans lequel Hunter est spécialisé, est souvent connu sous le nom de reconnaissance de formes et c'est l'un des domaines les plus dynamiques de la bioinformatique. En effet, si Hunter a raison, la reconnaissance des formes pourrait s'avérer être le choix qui fera émerger l'or des nouvelles thérapies.

Les mineurs du génome

Un échantillon d'entreprises spécialisées dans les logiciels de reconnaissance de formes.

Société Emplacement Surligner Bioraison
(privé) Santa Fe, N.M. Un logiciel d'intelligence artificielle donne un sens aux données chimiques. Compugen
(privé) Tel-Aviv, Israël Les anciens sous-traitants israéliens de la défense obtiennent de gros résultats dans l'exploration de données génétiques. Les clients incluent l'Office des brevets des États-Unis. IBM
(public) Armonk, N.Y. Des algorithmes avancés de reconnaissance de formes alimentent une alliance Monsanto de 1997 pour la découverte de protéines. Lion Biosciences
(privé) Heidelberg, Allemagne Un pacte de 100 millions de dollars avec le géant pharmaceutique Bayer établit un record en bioinformatique. Extraction Moléculaire
(privé) Kingston, Ontario A levé 2 millions de dollars en fonds de démarrage auprès d'investisseurs en capital-risque en mars. Néomorphe
(privé) Berkeley, Californie. Les modèles de Markov cachés font partie des outils avancés de recherche de gènes de cette startup de 1996. Partek
(privé) St. Peters, Mo. Les spécialistes des réseaux de neurones se sont lancés sur le marché de la biologie en 1998. Génétique du silicium
(privé) San Carlos, Californie. Le spin-off de Stanford exploite des données génétiques à des fins lucratives. Graphiques en silicone
(public) Mountain View, Californie L'outil visuel d'exploration de données Mine Set est populaire dans les secteurs de la finance, des télécommunications et de la drogue.

Vous devez d'abord les trouver

Pour avoir une idée de la taille de la montagne que Hunter et ses collègues pénètrent, considérez le fait que chaque cellule humaine possède 23 paires de chromosomes contenant environ 3,5 milliards de paires de nucléotides, les lettres chimiques A, C, G et T qui composent Le code génétique de l'ADN. Mais les gènes réels qui portent le code pour fabriquer des protéines, et qui vont mal dans les maladies génétiques et le cancer, occupent moins de 3 pour cent du génome ; le reste est du bruit génétique. Ce qui rend les gènes encore plus difficiles à déterrer est le fait que leurs éléments codant pour les protéines sont dispersés, tout comme les signaux génétiques que la cellule utilise pour les reconstituer et guider leur expression : le processus qui les active pour fabriquer des protéines. La clé pour comprendre le génome est de comprendre le langage de ces signaux, explique David Haussler, un éminent biologiste computationnel à l'Université de Californie à Santa Cruz. Mais ils sont cachés, et ils sont bruyants.

Le premier problème crucial est de les extraire de ce labyrinthe de code non pertinent. Au Oak Ridge National Laboratory, la section Computational Biosciences d'Edward Uberbacher s'est attaquée au problème de la recherche de gènes avec les réseaux de neurones artificiels, un type de programme d'intelligence artificielle (IA) qui se distingue par sa capacité à apprendre de l'expérience. À Oak Ridge, les réseaux neuronaux avaient été utilisés pour des tâches telles que la reconnaissance des chars ennemis dans des images satellites floues ; en 1991, Uberbacher a adapté ces méthodes pour créer un programme, appelé GRAIL, qui peut sélectionner des gènes. Depuis lors, GRAIL a été rejoint par au moins une douzaine d'autres programmes de recherche de gènes, dont beaucoup sont disponibles en ligne pour les chercheurs.

Les programmes actuels de localisation de gènes sont loin d'être parfaits, prédisant parfois des gènes qui ne sont pas réels et souvent des gènes manquants qui le sont. En partie à cause de problèmes de précision, explique Uberbacher, ces méthodes sont en marge depuis un certain temps. Mais étant donné l'afflux croissant de données sur le génome, les biologistes seront obligés de s'appuyer dessus et de les améliorer. Aussi imparfaits qu'ils soient, ils sont le meilleur endroit pour commencer, déclare Lisa Brooks, directrice de programme de la branche informatique du génome du National Human Genome Research Institute, dont les opérations distribuent 20 millions de dollars par an pour soutenir les bases de données bioinformatiques et développer de nouvelles méthodes d'exploration de données. .

Les programmes de reconnaissance de formes ne sont pas utilisés uniquement pour découvrir des gènes ; ils sont également fortement exploités pour donner aux chercheurs des indices sur ce que font les gènes. Aujourd'hui, le programme le plus utilisé - l'outil de recherche d'alignement local de base du NCBI, ou BLAST - reçoit 50 000 visites par jour de chercheurs à la recherche de similitudes entre les séquences d'ADN nouvellement découvertes et celles dont les rôles sont déjà compris. Étant donné des séquences similaires, les scientifiques peuvent souvent en déduire que deux gènes ont des fonctions similaires.

En recherche, le processus d'interprétation de la fonction d'un gène et de sa saisie dans une base de données est appelé annotation. En mai, le Sanger Center de Londres et l'Institut européen de bioinformatique (EBI), une branche du laboratoire multinational de biologie moléculaire européenne à Hinxton, en Angleterre, ont annoncé un projet organisé à la hâte appelé EnsEMBL. L'objectif de l'EnsEMBL, explique Alan Robinson de l'EBI, est de s'assurer que la première ébauche du génome humain aura une annotation attachée. La première activité de l'EnsEMBL sera d'envoyer des algorithmes de recherche de gènes pour parcourir le génome et ramener une image approximative de l'emplacement des gènes - une carte dessinée à la main par un prospecteur. Une fois la carte dessinée, EnsEMBL utilisera des outils tels que BLAST pour deviner les fonctions des gènes.

Les projets de pipelines de découverte informatisés comme celui-ci sont importants pour les sociétés pharmaceutiques, qui se précipitent pour identifier et breveter les gènes clés responsables des maladies. En juin, par exemple, le géant pharmaceutique allemand Bayer a accepté de payer une start-up de Heidelberg, Lion Bioscience, jusqu'à 100 millions de dollars pour un système automatisé d'extraction de bases de données génétiques. Lion a surnommé l'approche informatisée i-biologie, selon son responsable de la bio-informatique Reinhard Schneider, et promet à Bayer que dans cinq ans, ses ordinateurs découvriront 500 nouveaux gènes, ainsi qu'annoteront 70 gènes que Bayer a déjà trouvés. Les algorithmes de reconnaissance de formes, qui piloteront le récurage quotidien des bases de données, sont au cœur de l'i-biologie.

Bien que le pacte Bayer-Lion ait battu tous les records, ce n'est qu'une alliance parmi des dizaines d'alliances d'exploration de données entre des géants pharmaceutiques et des startups averties en informatique, preuve que les méthodes mathématiques occupent une place centrale dans la recherche génomique. Et les universitaires qui écrivent les algorithmes voient également leurs étoiles monter, notamment dans l'industrie. Lion a été fondée par les meilleurs bio-infonautes du Laboratoire européen de biologie moléculaire, dont le siège est à Heidelberg. Chez Celera Genomics, la société de Rockville, dans le Maryland, dont les plans pour déchiffrer le code génétique ont secoué le projet du génome humain et accéléré les travaux financés par des fonds publics, le succès repose sur l'expertise de l'expert en analyse de motifs Eugene Myers. Celera a attiré Myers d'un poste permanent à l'Université de l'Arizona pour diriger ses efforts informatiques, embauchant Compaq pour lui construire ce qui est présenté comme le supercalculateur civil le plus puissant du monde (voir The Gene Factory, TR mars/avril 1999). Selon Haussler, la plupart des scientifiques pensent que le succès des méthodes de Myers fera ou détruira Celera.

Catégoriseur de cancer

Aussi crucial qu'ils soient, l'identification et la comparaison de gènes pour des indices de leur fonction ne sont que les premières étapes d'un long chemin vers la pertinence médicale - le développement d'un médicament peut prendre de nombreuses années de plus. Mais les informaticiens disent que l'exploration de modèles pourrait avoir des bénéfices à plus court terme lorsqu'elle est appliquée à un autre type de données génomiques connues sous le nom de profils d'expression génique.

Le niveau d'expression d'un gène fait référence au nombre de copies de sa protéine spécifique qu'il est appelé à produire à un moment donné. Les protéines sont les véritables chevaux de bataille de la cellule, accomplissant les tâches quotidiennes du métabolisme ; les niveaux de chacun peuvent varier considérablement au fil du temps et sont souvent déséquilibrés dans les cellules malades. Grâce à des dispositifs connus sous le nom de puces à ADN ou, plus familièrement, de puces à ADN, les scientifiques peuvent désormais pour la première fois mesurer régulièrement les niveaux d'expression de milliers de gènes à la fois. Les puces à ADN tirent parti du fait que pour fabriquer une protéine, une cellule traduit d'abord un gène en plusieurs copies d'une molécule appelée ARN messager (ARNm). Le type et la quantité d'ARNm dans une cellule correspondent aux protéines commandées - et en mesurant les niveaux de milliers d'ARNm différents à la fois, les puces à ADN sont capables de créer un instantané de l'activité de milliers de gènes.

Mark Buguski, chercheur principal au NCBI, affirme que les nouvelles données sur les niveaux d'expression des gènes ne ressemblent à rien de ce à quoi les biologistes ont jamais été exposés. Auparavant, les biologistes ne pouvaient analyser l'activité que de quelques gènes à la fois. Désormais, les puces à ADN peuvent produire une lecture massivement parallèle de l'activité cellulaire. C'est une avancée importante, car la différence entre la santé et la maladie ne réside généralement pas dans l'activité d'un seul gène, mais dans le schéma global d'expression des gènes.

Une équipe du Whitehead/MIT Center for Genome Research utilise cette lecture massivement parallèle pour identifier les différences révélatrices entre les différents cancers. Connu sous le nom de groupe Molecular Pattern Recognition, il a été lancé l'année dernière par le directeur du centre de génome Eric Lander et est dirigé par le biologiste moléculaire Todd Golub. Parmi les autres membres, citons l'ancienne mathématicienne IBM Jill Mesirov, l'informaticienne Donna Slonim et le physicien informaticien Pablo Tamayo, qui a rejoint Whitehead de la société de superordinateurs Thinking Machines.

Ce brain trust interdisciplinaire essaie de résoudre un problème extrêmement important dans la reconnaissance de formes. Les tumeurs varient de manière subtile et les cellules cancéreuses qui se ressemblent au microscope réagissent très différemment aux médicaments. Les choses que nous appelons un seul type de cancer sont sûrement de nombreux types de cancer, dit Lander, mais nous ne savons pas quelles [différences] rechercher.

Pour fournir une référence pour les nouvelles méthodes, le groupe de Lander a commencé avec deux types de leucémie qui peuvent déjà être distingués au microscope : la leucémie myéloïde aiguë (LAM) et la leucémie lymphoïde aiguë (LAL). Ils ont mesuré les niveaux d'environ 6 800 gènes différents dans des échantillons de moelle osseuse de 38 patients atteints de leucémie, qu'ils ont recherchés à la recherche de modèles qui pourraient distinguer la LMA de la LAL. Mais travailler avec 6 800 paramètres (les gènes) et seulement 38 points de données (les échantillons) représentait une tâche semblable à essayer de prévoir une élection en interrogeant une douzaine de personnes. Après avoir parcouru un an de crayons et de papier brouillon, ils ont trouvé une solution.

Une étape clé consistait à alimenter les points de données dans un algorithme d'apprentissage connu sous le nom de carte auto-organisée. En traçant les 38 échantillons dans un espace mathématique de grande dimension, l'algorithme cartographique a pu diviser les échantillons en deux groupes, un pour chaque type de cancer. En vérifiant les informations sur les types de tumeurs connus, dit Lander, il est devenu clair que les grappes ont éclaté presque parfaitement les échantillons ALL et AML. Nous avons montré que si vous n'aviez pas connu la distinction entre ces deux types de leucémies - ce qui a en fait pris 40 ans de travail à établir - vous auriez pu récapituler cela en une après-midi, dit-il.

L'équipe de recherche a également eu une idée de la valeur de leurs méthodes (encore inédites au moment de la mise sous presse de TR) pour les patients. À un moment donné, les algorithmes n'ont pas réussi à classer un échantillon dans l'une ou l'autre des catégories de leucémie. Les mathématiques étaient-elles erronées ? Non, le diagnostic était. Poussés par les résultats du programme, les médecins ont jeté un autre coup d'œil et ont découvert que ce qu'ils pensaient être la leucémie était en fait un cancer musculaire hautement malin, pour lequel le patient est maintenant traité. Chez Millennium Pharmaceuticals, basé à Cambridge, dans le Massachusetts, les chercheurs parient que des approches similaires conduiront à des tests de diagnostic optimaux pour le cancer, selon Dave Ficenec, un ancien astrophysicien engagé par Millennium pour installer les derniers algorithmes d'exploration de données dans son logiciel interne. L'entreprise collabore étroitement avec le centre de Lander-Lander est un co-fondateur de Millennium qui siège au conseil d'administration de l'entreprise.

Les nouvelles méthodes parallèles permettant de réaliser des instantanés de l'expression génique sont également utilisées pour évaluer de nouveaux candidats médicaments. Au démarrage Rosetta Inpharmatics à Kirkland, Washington, une équipe scientifique assemble et exploite des bases de données pour les modèles de gènes afin d'accélérer la découverte de médicaments. Rosetta étudie les cellules de levure, les expose à de nouveaux médicaments potentiels, puis analyse les niveaux d'expression des gènes à la recherche d'indices sur les actions des médicaments. Par exemple, les cellules peuvent être rapidement vérifiées pour voir si leur réponse correspond à un schéma typique d'effets secondaires toxiques. Éliminer ces perdants dès le début fait partie du programme de Rosetta visant à améliorer l'efficacité de la découverte de médicaments, explique Stephen Friend, qui est également directeur scientifique de Rosetta et responsable du programme de pharmacologie moléculaire au Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle. Les sociétés pharmaceutiques en ont pris note, huit d'entre elles se sont inscrites en tant que partenaires de Rosetta.

Exode des cerveaux

Alors que les chercheurs des entreprises et des universités sautent dans le train de l'exploration de données, ils sont susceptibles de rencontrer de nombreux obstacles sur la route. Certains investisseurs, par exemple, restent préoccupés par le fait que les bases de données de différents résultats biologiques sont encore mal interconnectées, et parfois de qualité inégale. Selon Larry Bock, investisseur au bureau de Palo Alto de la société de capital-risque CW Group : Il est peut-être un peu tôt pour l'exploration de données, car votre capacité à extraire est directement liée à la qualité de la base de données. Pourtant, déclare Barbara Dalton, vice-présidente de la société de capital-risque SR One à West Conshohocken, en Pennsylvanie, les perspectives à long terme semblent bonnes. SR One, avec Princeton, Cardinal Health Partners de Princeton, a investi 2 millions de dollars pour financer la startup de Larry Hunter, Molecular Mining. L'exploration de données va être au cœur de la découverte de médicaments, prédit Dalton.

Mais avant que cela ne se produise, le domaine devra peut-être briser son goulot d'étranglement le plus sérieux : une pénurie aiguë de mentors. La bioinformatique a connu une croissance explosive au cours des années 1990, attirant bon nombre des meilleurs enseignants et chercheurs universitaires dans le secteur privé bien rémunéré. Nous sommes passés de très peu d'intérêt pour la bio-informatique à -Bang ! Les universités étant vidées de certains de leurs esprits les plus brillants, beaucoup se demandent qui formera la prochaine génération de biologistes informaticiens.

Une partie de la réponse est venue en juin, lorsqu'un groupe consultatif spécial réuni par le directeur du NIH, Harold Varmus, a conclu que le gouvernement américain devrait dépenser jusqu'à 10 millions de dollars pour financer 20 nouveaux programmes d'excellence en informatique biomédicale. Plusieurs universités sont également passées à l'acte, dont Johns Hopkins, où un nouveau programme de biologie computationnelle est en cours, grâce à une subvention de 2,5 millions de dollars du Burroughs Wellcome Fund. Stanford, Princeton et l'Université de Chicago prévoient tous des centres majeurs qui rassembleront des physiciens et des biologistes.

Dans l'industrie, la convergence est déjà une réalité. Un tiers des 100 employés de Rosetta Inpharmatics sont des informaticiens, issus de domaines aussi divers que la détection par sonar, le contrôle du trafic aérien et l'astrophysique. Le scientifique en chef Stephen Friend dit qu'il a réalisé une importante prise de conscience depuis qu'il a rejoint l'entreprise en 1997. Les biologistes peuvent encore poser les meilleures questions et concevoir les expériences les plus convaincantes, dit-il, mais les meilleures réponses viennent des physiciens ou des mathématiciens. Ces réponses sont susceptibles de conduire à de nouvelles thérapies importantes - l'or extrait des montagnes du projet du génome humain par les outils de reconnaissance de formes.

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