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Droguer l'Undruggable
Alors que les scientifiques ont identifié des protéines qui provoquent une myriade de maladies, trouver des moyens de les contrôler est une autre affaire. Grâce à des limitations structurelles et chimiques, seulement 20 pour cent des protéines du corps peuvent être ciblées avec les médicaments existants. La plupart des produits pharmaceutiques existants sont soit de petites molécules qui nécessitent des caractéristiques de surface très spécifiques pour entrer dans une cellule, soit de grosses molécules biologiques qui sont trop grosses pour y pénétrer. Mais de nouveaux types de molécules thérapeutiques développées au cours de la dernière décennie, appelées peptides agrafés, pourraient être capables de se frayer un chemin dans des tissus qui étaient auparavant inaccessibles. Dans une recherche présentée à la réunion de l'American Chemical Society en Californie la semaine dernière, le biochimiste de Harvard Grégory Verdine a décrit deux nouveaux médicaments potentiels, l'un pour le cancer du côlon et l'autre pour l'asthme, capables d'aller là où aucun n'est allé auparavant.
Agrafé : Une liaison chimique (jaune) entre deux tours successifs de ce peptide (rouge) agit comme une agrafe, créant une molécule stable qui peut pénétrer dans des cellules inaccessibles avec les thérapies actuelles.
Le monde de la biologie a pris de l'avance pour expliquer les protéines qui causent la maladie, mais le monde du ciblage et de la chimie n'a pas suivi le rythme, dit Verdine. Ce dont nous avons besoin, ce sont de nouveaux types de molécules capables d'accéder à l'intérieur des cellules et qui ont le type de propriétés de surface qui leur permettent de cibler des choses que les petites molécules ne peuvent pas.
Les thérapies les plus efficaces d'aujourd'hui fonctionnent en interagissant avec des récepteurs à la surface d'une cellule, ou en utilisant de petites molécules qui peuvent pénétrer dans une cellule via des poches graisseuses hydrophobes. Le problème, cependant, survient lorsque les cellules n'ont pas les caractéristiques de surface nécessaires. Par exemple, les protéines responsables de la croissance des cellules tumorales ont été difficiles à inhiber par des moyens traditionnels. Pour résoudre le problème, Verdine s'est tourné vers de courts morceaux de protéines appelés peptides, qui peuvent activer ou désactiver les voies de la maladie dans la cellule et peuvent également être manipulés sous des formes qui se glissent facilement dans le noyau d'une cellule.
L'idée de manipuler des peptides en thérapeutique n'est pas nouvelle, mais le problème est qu'ils sont notoirement instables. Ils ont tendance à perdre leur forme une fois isolés de leur protéine mère et sont rapidement décomposés par les enzymes du corps. Verdine et ses collaborateurs ont contourné ce problème en pliant un peptide en forme et en le maintenant en plaçant stratégiquement deux acides aminés sur le peptide et en les liant ensemble dans une agrafe chimique. Le résultat est un peptide hélicoïdal fort, stable qui peut pénétrer à l'intérieur d'une cellule et conserver sa forme assez longtemps pour avoir des effets thérapeutiques.
Verdine a depuis construit quelques peptides différents qui ciblent les voies de la maladie. Le dernier exemple pourrait être une aubaine pour la biologie du cancer. Il cible une protéine appelée bêta-caténine qui est importante pour la croissance et le développement embryonnaires, mais qui peut provoquer le cancer, le plus souvent le cancer du côlon, lorsque sa production n'est pas contrôlée. En utilisant l'approche d'agrafage, Verdine et ses collègues ont développé un peptide qui peut se déplacer à travers les membranes cellulaires et cibler directement la production de bêta-caténine au niveau de l'ADN. Les tests en culture cellulaire sont prometteurs et le groupe est sur le point de commencer les études sur les animaux.
Alors qu'il est connu depuis de nombreuses années que la bêta-caténine est un acteur majeur dans plusieurs cancers humains, il a été impossible de l'attaquer en utilisant des approches chimiques traditionnelles, dit Frank McCormick , biologiste du cancer et directrice du Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center de l'Université de Californie à San Francisco. C'est sur la liste des protéines contre lesquelles l'ensemble du domaine aimerait développer des cibles mais qui, jusqu'à présent, se sont avérées indrugables. C'est potentiellement un très grand pas en avant.
La deuxième cible attaquée par Verdine et ses collègues, l'interleukine 13, a été liée au développement de l'asthme. Le peptide agrafé résultant, élaboré depuis trois ans et encore au début du développement, pourrait aider à traiter la cause sous-jacente de la maladie avec un médicament qui, en raison de sa formation agrafée, pourrait être stable sans réfrigération.
Verdine a cofondé Ailerons thérapeutiques en 2005 pour commercialiser la technologie des peptides agrafés, et la société a depuis testé ses peptides dans plusieurs modèles animaux de cancer. Selon Verdine, Aileron prévoit de commencer ses premiers essais humains l'année prochaine.
C'est une approche très attrayante, dit McCormick. La prochaine étape consistera à voir si ces médicaments se rendront jusqu'à la clinique. Nous surveillerons de près et avec optimisme.