Dormir avec les poissons

Il y a un nouveau cobaye dans la recherche de médicaments liés au sommeil : le poisson zèbre. Des chercheurs de l'Université Harvard ont développé un outil de dépistage qui teste les effets de milliers de composés sur le comportement du poisson zèbre dans le but de découvrir de nouvelles voies qui régissent le sommeil. La recherche, publiée cette semaine dans la revue La science , peut entraîner de nouveaux médicaments pour traiter l'insomnie et d'autres troubles liés au sommeil.

Tête endormie : Les scientifiques de Harvard utilisent le poisson zèbre comme modèle pour trouver des médicaments candidats pour l'insomnie et d'autres troubles du sommeil. Sur la photo ci-dessus, la tête d'une larve de poisson zèbre. Le cerveau du poisson zèbre est marqué en vert.

Alexandre Schier et ses collègues de Harvard ont développé un système automatisé pour évaluer 60 000 comportements distincts liés au sommeil chez le poisson zèbre, un poisson tropical souvent utilisé dans la recherche scientifique. Après avoir examiné 5 600 petites molécules sur les larves, l'équipe a découvert 463 composés altérant le sommeil, dont beaucoup sont connus pour avoir des effets similaires chez l'homme.

Nous ne nous attendions pas à autant de conservation des effets des médicaments entre les humains et le poisson zèbre, explique Schier, professeur de biologie moléculaire et cellulaire. C'était une preuve de principe que bon nombre des voies trouvées chez l'homme sont conservées dans les poissons.

Schier dit que de telles similitudes comportementales peuvent faire du poisson zèbre un modèle idéal pour étudier comment et pourquoi les humains dorment, des mystères qui sont en grande partie non résolus. On ne sait toujours pas quels mécanismes moléculaires contrôlent le sommeil et l'éveil. Identifier ces voies et trouver des médicaments pour les bloquer ou les promouvoir est un objectif majeur pour de nombreuses sociétés pharmaceutiques – les médicaments pour le sommeil génèrent 7 milliards de dollars de bénéfices annuels aux États-Unis. Cependant, le processus de développement de médicaments est fastidieux et coûteux. Schier pense que tester des candidats-médicaments sur le poisson zèbre pourrait être une alternative simple et bon marché au dépistage conventionnel des médicaments.

En règle générale, pour tester un médicament, les chercheurs étudient d'abord ses effets dans des cellules en culture, cherchant à voir si le médicament se lie avec succès à un récepteur ou à une molécule cible. Ils font ensuite passer le médicament à des expérimentations animales, testant les effets comportementaux sur des sujets vivants. Mais les médicaments qui ont certains effets dans les cellules en culture ont souvent des effets secondaires inattendus – ou aucun effet – chez un animal vivant.

L'avantage du poisson zèbre est que vous pouvez garder un grand nombre d'animaux dans un très petit espace et élever de nombreux animaux à un prix relativement bas, explique Schier. Contrairement aux mouches et aux vers, qui sont souvent utilisés dans les premiers stades de la recherche pharmaceutique, les poissons sont des vertébrés. On peut trouver beaucoup de choses dans le poisson zèbre qui sont pertinentes pour les mammifères, dit-il.

Pour cribler les médicaments, les chercheurs ont pipeté des larves de poisson zèbre uniques dans un petit puits d'un plateau de 96 puits. Chaque puits a été injecté avec un médicament, avec un médicament testé sur 10 larves différentes. Ils ont placé le plateau dans une chambre d'enregistrement avec des lumières LED infrarouges et blanches et une caméra connectée à un logiciel informatique. Après avoir aligné le plateau avec une grille correspondante sur l'écran de l'ordinateur, les chercheurs ont programmé le moment de la lumière pour simuler le jour et la nuit. La caméra a enregistré l'activité de chaque poisson sur deux jours et un logiciel de suivi vidéo a tracé les mouvements de chaque poisson par seconde.

Z pour le poisson zèbre : Les larves de poisson zèbre (ci-dessus) sont naturellement transparentes. Les scientifiques espèrent un jour étudier les effets des somnifères sur le cerveau et la moelle épinière, que l'on peut voir sur l'image ci-dessus sous la forme d'une longue structure blanche s'étirant de gauche à droite.

À l'aide d'algorithmes de clustering, Schier et ses collègues ont regroupé les poissons en 60 000 profils comportementaux distincts, en fonction de diverses contraintes. Lorsque vous éteignez la lumière, à quelle fréquence sont-ils actifs ? Quand ils sont inactifs, combien de temps ? C'est ce que nous observons chez les poissons, dit Schier. Vous pouvez mesurer de nombreux paramètres différents, ce qui vous permet de profiler différents médicaments.

Les anti-inflammatoires, tels que les cytokines, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et la cyclosporine, ont eu un effet surprenant. Normalement, ces médicaments induisent le sommeil lorsqu'ils sont pris pour combattre une infection telle que la grippe. Cependant, Schier a découvert que lorsqu'ils étaient administrés à un poisson zèbre normal et sain, ces composés, ou immunomodulateurs, rendaient le poisson plus actif pendant la journée.

Dans la maladie, les immunomodulateurs ont été impliqués dans le sommeil, dit Schier. Nous proposons qu'il existe peut-être une fonction de base pour ces immunomodulateurs pendant les cycles normaux de sommeil et d'éveil.

De telles découvertes pourraient aider les chercheurs à identifier de nouveaux acteurs moléculaires impliqués dans le sommeil et l'éveil. Irina Jdanova , professeur agrégé d'anatomie et de neurobiologie à la faculté de médecine de l'université de Boston, étudie les mécanismes physiologiques des rythmes circadiens et du sommeil chez le poisson zèbre. Zhdanova dit qu'il existe de nombreux médicaments liés au sommeil sur le marché avec des effets secondaires importants ; ces effets pourraient être évités avec de meilleurs outils de dépistage.

L'énorme éventail de médicaments testés [par le groupe de Schier] montre que les tests basés sur le poisson zèbre peuvent être utilisés efficacement pour au moins présélectionner plusieurs classes de médicaments existants et de nouvelles substances candidates, explique Zhdanova. [C'est] certainement très utile.

À l'avenir, dit Schier, le poisson zèbre pourrait également être utilisé comme modèle pour tester des médicaments pour les maladies psychiatriques humaines comme la schizophrénie et l'autisme. L'idée est d'identifier les gènes associés à la maladie humaine et d'essayer de concevoir le même défaut génétique chez le poisson zèbre. Les chercheurs pourraient alors rechercher certains changements de comportement en conséquence, tels que la sensibilité d'un poisson au toucher ou sa réaction aux signaux visuels.

Espérons qu'il y aurait un lien entre le gène affecté et le changement de comportement, et que l'on essaierait de corriger le changement de comportement en ajoutant des médicaments particuliers, dit Schier. C'est un peu de la science-fiction pour le moment, mais c'est possible.

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