Des enjeux importants pour la thérapie génique

Kathy High ne dort pas bien ces jours-ci. Insomniaque chronique, l'hématologue de l'Université de Pennsylvanie se repose désormais encore moins que d'habitude. La raison? Stress. High fait la thérapie génique.

Ce ne sont pas des moments faciles pour High et d'autres chercheurs qui tentent de guérir les patients avec de l'ADN. À quelques centaines de mètres du bureau du High’s Children’s Hospital de Philadelphie, dans le principal hôpital de Penn, Jesse Gelsinger, 18 ans, est décédé en septembre dernier après avoir reçu une thérapie génique pour une maladie rare du foie. La mort de l'adolescent a suscité une introspection très publique de la part de la communauté de la thérapie génique et un examen minutieux de la Food and Drug Administration. En janvier, la FDA a suspendu pour une durée indéterminée tous les essais humains menés par le Penn's Institute for Human Gene Therapy, y compris celui pour lequel Gelsinger s'était porté volontaire.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de mars 2000

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Plus discrètement, et dès avant la mort de Gelsinger, des entreprises privées autrefois enthousiastes se sont retirées de la thérapie génique. La société pharmaceutique suisse Novartis a mis fin à son projet phare de thérapie génique, pour les tumeurs cérébrales, en 1998. La centrale de biotechnologie Chiron a pratiquement éliminé la nouvelle recherche interne en thérapie génique l'année dernière. Sur 14 entreprises de biotechnologie qui parrainaient des essais de thérapie génique en 1995, la moitié n'existe plus en tant qu'entreprises indépendantes, et les cours des actions de la plupart des survivants ont langui.

Poussées par la logique du résultat net, de nombreuses entreprises ont décidé qu'il était plus judicieux d'investir dans des stratégies médicamenteuses éprouvées que dans un traitement hautement expérimental qui n'a jusqu'à présent donné aucun remède définitif. Lors d'une conférence en novembre dernier, Inder Verma du Salk Institute, un éminent chercheur dans le domaine, a qualifié les succès de la thérapie génique à ce jour de presque inexistants. Mais Verma, High et nombre de leurs collègues ont choisi de persévérer malgré l'examen du public et les pieds froids de l'industrie. Une motivation : ils travaillent sur des traitements génétiques de l'hémophilie et ils pensent que cette maladie pourrait bien être la première à être guérie par thérapie génique.

Dans le domaine de la thérapie génique, les résultats de la recherche sur l'hémophilie dépendent beaucoup des résultats. S'il existe un remède, la floraison et les investissements des entreprises pourraient revenir. S'il s'agit d'un échec, toute l'entreprise se rapproche d'une impasse. S'adressant à un petit groupe de collègues fatigués lors de la réunion annuelle de l'American Society for Gene Therapy en juin dernier, le président de l'époque, Jim Wilson, directeur du Penn's Institute for Human Gene Therapy, a capturé l'ambiance du moment. Les enjeux sont incroyablement élevés, a déclaré Wilson. Pour une fois, je peux dire ce que je pense vraiment : j'espère à Dieu que cela fonctionne.

Inébranlable

Le père de Kathy High pensait autrefois qu'elle ferait une meilleure scientifique que médecin, dit-elle, car il avait l'impression que je paniquais face au danger. C'est une exagération, affirme High, et même si ses collègues en bas de la rue sont confrontés à une fermeture imposée par la FDA, toujours en vigueur au moment où TR est sous presse, elle ne bat pas en retraite. Elle a plusieurs raisons de tenir bon. D'une part, elle utilise un système d'administration de thérapie génique, ou vecteur, plus sûr que celui qui a tué Gelsinger. Et la maladie qu'elle essaie de guérir, l'hémophilie, est plus courante et moins compliquée à traiter génétiquement que celle de Gelsinger.

High travaille en partenariat avec Avigen, basé à Alameda, en Californie, et le généticien Mark Kay de Stanford, et ils ont beaucoup de concurrence. Deux autres sociétés de biotechnologie, Transkaryotic Therapies (TKT) de Cambridge, Mass., et Emeryville, Californie, Chiron, ont également lancé des essais cliniques pour tester leurs propres versions de la thérapie génique de l'hémophilie. Au moins quatre autres sociétés de biotechnologie ont manifesté leur intérêt à se joindre à la course.

Les thérapeutes géniques considèrent l'hémophilie comme la maladie dont la guérison commencera à justifier les milliards consacrés à la recherche, attirera de nouveaux investissements privés, comblera le battage médiatique et dissipera la stigmatisation de l'échec. Ce genre de succès aura un impact important, déclare Joe Glorioso, directeur du centre de thérapie génique de l'Université de Pittsburgh, du moins dans la communauté des investisseurs, sur la question de savoir si nous devons ou non soutenir ce type de biotechnologie. Au-delà du rachat du domaine, un remède contre l'hémophilie serait une récompense tardive mais juste pour une population de patients qui a beaucoup souffert au cours des 20 dernières années.

L'hémophilie est un trouble héréditaire de la coagulation qui touche presque exclusivement les hommes. Elle est causée lorsque le gène de l'un des deux facteurs de coagulation des protéines, le facteur VIII ou le facteur IX, est endommagé ou manquant. La plupart des personnes atteintes d'hémophilie - environ 17 000 aux États-Unis seulement - traitent leurs saignements en s'injectant du facteur concentré fabriqué à partir de produits sanguins ou par génie génétique. Au début des années 1980, des produits sanguins contaminés par le VIH ont décimé la communauté hémophile. Soixante pour cent de nos familles ont vu quelqu'un mourir ou avoir le SIDA à cause de matériel transfusé, déclare Lou Aledort, spécialiste de l'hémophilie du Mt. Sinai Medical Center de New York.

John Lanzon, un technologue médical de 52 ans à Detroit, est typique de sa génération de personnes atteintes d'hémophilie. Lanzon marche en boitant, héritage de la chirurgie de remplacement du genou double, et ses coudes ressemblent à du bois flotté noueux. C'est parce que les personnes atteintes d'hémophilie ne saignent pas de manière incontrôlable à cause des coupures, mais ont plutôt tendance à saigner dans leurs articulations, qui subissent des dommages à long terme, en partie à cause des enzymes qui décomposent le sang. Le facteur contaminé a donné à Lanzon l'hépatite B et C, ainsi que le VIH, bien qu'il n'ait pas encore développé le SIDA. De meilleures pratiques de dépistage sanguin et de traitement thermique, ainsi que le génie génétique, ont rendu les traitements d'aujourd'hui sûrs, mais loin d'être idéaux. Le facteur arrêtera le saignement, dit Lanzon, mais cela ne fera rien pour l'inflammation et la douleur.

Étant donné que les facteurs de coagulation sont extrêmement coûteux (plus de 1 000 $ la dose), la plupart des personnes atteintes d'hémophilie, y compris Lanzon, ne se soignent qu'après le début d'un saignement. Les traitements préventifs sont un fardeau douloureux pour les enfants. L'ajout d'une bonne copie du gène défectueux, si cela fonctionne, mettrait un flux constant de facteur de coagulation dans le sang et éliminerait complètement les saignements. Plutôt que de simplement servir de palliatif, ce serait un remède. Un traitement unique qui empêcherait les garçons d'avoir des douleurs ou des incapacités articulaires permanentes, selon Katie Manno, hématologue à l'hôpital pour enfants de Philadelphie, médecin responsable de l'administration du traitement expérimental de High aux patients, serait parfait.

Un croisé improbable

À première vue, High semble peu probable qu'il porte les espoirs des patients et des chercheurs de guérir l'hémophilie. C'est une petite femme bien habillée dont la convivialité désarmante et la diction agréable de la Caroline du Nord la rendent facile à sous-estimer. Il n'y a aucune trace de condescendance dans sa voix, ce qui est rare chez un médecin de sa stature. Mais c'est une femme de force qui s'est fait son lot d'ennemis parmi ses collègues et ses concurrents. Elle est hétéro, elle dit ce qu'elle croit, et les gens ne veulent pas entendre la vérité, dit Lou Aledort.

High poursuit sans relâche la thérapie génique pour l'hémophilie depuis plus d'une décennie. À la fin des années 1980, alors qu'elle était membre junior du corps professoral de l'Université de Caroline du Nord, son laboratoire a cloné le gène du facteur IX canin. Après avoir quitté l'UNC, High a poursuivi ses expériences avec la colonie universitaire de chiens hémophiles. Le traitement réussi des chiens par son équipe est l'une des raisons pour lesquelles les chercheurs pensent que la thérapie génique de l'hémophilie pourrait bien fonctionner chez les humains.

Une autre raison est que le nouveau gène du facteur de coagulation n'aurait qu'à se frayer un chemin dans un nombre relativement restreint de cellules pour faire une différence pour les patients. Seulement 1,5 pour cent du niveau normal de facteur devrait considérablement raccourcir les épisodes hémorragiques, et 5 pour cent devraient guérir efficacement. De plus, la protéine n'a qu'à pénétrer dans la circulation sanguine, et non dans un organe ou un tissu particulier, pour faire son travail.

Enfin, savoir si le traitement fonctionne ou non ne sera pas difficile. Il suffit de prélever un échantillon de sang, de séparer le plasma des globules rouges et d'effectuer un simple test de coagulation. Un gros problème avec d'autres maladies que les chercheurs ont essayé de traiter avec la thérapie génique, comme la mucoviscidose, est qu'il est presque impossible de mesurer avec précision les niveaux de protéines normales, et les améliorations des symptômes peuvent ne pas être évidentes avant des années. À cet égard, l'hémophilie est facile, dit High : tout ce que nous avons à faire est de prélever du sang.

Pourtant, une lecture aussi claire signifie que l'échec sera évident avec le succès. Et ce n'est qu'une des choses qui maintient High la nuit. Elle s'inquiète, par exemple, des fuites prématurées de données et craint que les journalistes se trompent sur leurs faits. Elle se demande également si elle ne devrait pas passer plus de temps avec ses trois enfants. Mais alors qu'elle regardait un chirurgien injecter la première dose de son vecteur dans la cuisse d'un patient en juin dernier, son anxiété a fait place (au moins temporairement) au soulagement : rien de grave n'est arrivé.

Sain et sauf?

Les trois essais sur l'hémophilie humaine en cours, auxquels ont participé 21 patients au moment de la mise sous presse de TR, sont principalement des essais d'innocuité. Mais une pression intense pour montrer que la thérapie génique fonctionne a incité les entreprises impliquées à raconter la meilleure histoire possible. En juin dernier, Chiron a autorisé le Washington Post à interviewer un patient, qui a déclaré au journaliste qu'un saignement de nez s'était terminé plus tôt que d'habitude. L'investigateur principal de l'essai TKT, l'hématologue de Harvard David Roth, a déclaré à TR que non seulement aucun de ses patients n'avait souffert d'effets secondaires importants, mais que dans au moins un cas, il semble y avoir une diminution des saignements spontanés. Pourtant, Roth a souligné qu'il était trop tôt pour tirer des conclusions.

Avigen a fait la plus grosse éclaboussure. Un communiqué de presse de décembre a annoncé que les trois premiers patients présentaient une activité du facteur IX et avaient besoin de moins de doses injectables de facteur qu'avant l'essai. Aledort du Mt. Sinai Medical Center a vu les données début décembre. Bien que timidement enthousiaste, il trouva que les résultats étaient loin d'être concluants. Je pense qu'il est beaucoup trop tôt pour dire que c'est la réponse, dit-il. Un patient, par exemple, avait en effet généré un niveau thérapeutique de facteur IX, mais ce niveau a diminué par la suite. Quant aux patients ayant besoin de moins de facteur après le traitement, la question est de savoir s'il s'agit d'un effet placebo ou est-ce réel ? dit Aledort. Comment diable est-ce que quelqu'un le sait encore ? Le jury sera absent un moment. Si vous avez vraiment passé un an, voire six mois, avec des niveaux [de facteur] constants, je dirais que cela fonctionne, dit Aledort.

Et même s'il n'y a pas eu d'effets néfastes évidents au cours des six premiers mois de traitement, cela ne veut pas dire qu'il n'y en aura jamais. L'un des plus grands dangers est celui des anticorps inhibiteurs, ou inhibiteurs. Le mot même remplit d'effroi les personnes atteintes d'hémophilie. Dans l'ensemble, environ 20 % développeront, à un moment donné, des inhibiteurs qui empêchent le facteur de fonctionner. Des doses massives de facteur peuvent souvent vaincre ces anticorps, mais les personnes atteintes d'inhibiteurs ont tendance à souffrir davantage et à mourir plus tôt que celles qui n'en ont pas. En raison du risque d'hémorragie, la chirurgie devient impossible, dit Aledort, et les traumatismes entraînent souvent la mort.

Guérison ou catastrophe ?

D'ici le milieu de l'été, le procès de High et le procès de Chiron devraient être terminés. (TKT prévoit de terminer d'ici la fin de l'année.) Les résultats sont très attendus. Comme Jim Wilson l'a dit à des chercheurs en hémophilie lors de la réunion de juin de l'American Society for Gene Therapy : Le monde regarde ce que vous faites et ce qui se passe dans les essais cliniques.

Un remède contre l'hémophilie pourrait galvaniser la thérapie génique. Ce serait un formidable coup de pouce pour le domaine, en particulier compte tenu des événements négatifs qui se sont produits récemment, déclare Jeff Chamberlain, chercheur à l'Université du Michigan, qui travaille sur la dystrophie musculaire de Duchenne. Selon Chamberlain, non seulement cette réalisation renforcerait le moral, mais elle pourrait également attirer des chercheurs brillants sur le terrain et aider à promouvoir la technologie dans tout le spectre des maladies. Les analystes de l'industrie sont d'accord. Ce serait l'une des premières étapes vers la validation de la thérapie génique en tant que protocole de traitement, déclare Anthony Shimkin de Wedbush Morgan Securities à Los Angeles. Mais le revers du scénario est que l'échec de l'hémophilie - compte tenu de tous les avantages de la maladie - pourrait ébranler encore plus la confiance dans la thérapie génique. Ce serait un énorme problème, déclare l'analyste en biotechnologie Al Rauch de First Union Securities à Chicago, car vous ne pouvez pas vraiment penser à une bonne raison pour laquelle cela ne fonctionnerait pas. Selon Rauch, la déception liée à l'hémophilie indiquerait que les gens comprennent très peu le fonctionnement de la [thérapie génique].

Cela pourrait-il bloquer tout le champ? Je pense que c'est une possibilité, dit Shimkin. Mais il s'empresse de souligner que la thérapie génique survivra quel que soit le résultat des essais sur l'hémophilie : il ne s'agira pas tant de « la thérapie génique n'est pas là pour rester », que de « revenons à la planche à dessin ».

Le succès ou l'échec de la thérapie génique dans l'hémophilie pourrait être connu dans quelques mois, mais certaines questions resteront sans réponse avant des années. Le nouveau gène, logé au hasard dans le chromosome d'une cellule, déclenchera-t-il le cancer ? Va-t-il pénétrer dans les cellules germinales (le sperme, dans ce cas) et se transmettre aux enfants ? Cela pourrait être catastrophique, car chaque cellule du corps hériterait du gène étranger. Normalement, les cellules répriment sélectivement l'expression de nombreux gènes, les gardant en sommeil, mais le nouveau gène, en raison de la façon dont il est conçu, serait activé partout. Une telle hyperactivité pourrait être dévastatrice pour un fœtus en développement, selon le chercheur en thérapie génique Jon Gordon du Mt. Sinai Medical Center.

La plupart des chercheurs travaillant avec des vecteurs viraux considèrent ces risques minimes. (Le laboratoire de High a découvert que le vecteur d'Avigen pénètre dans les testicules des lapins, mais pas dans leur sperme.) Pourtant, la mort choquante de Jesse Gelsinger a montré comment un vecteur généralement considéré comme sûr pouvait offrir une horrible surprise. Nous ne sommes pas encore très sophistiqués pour contrôler vraiment ce que nous faisons lorsque nous donnons ces vecteurs, explique Gordon. Leur distribution biologique, leur devenir et leur comportement in vivo, nous avons beaucoup de connaissances qui restent à acquérir là-bas.

D'ici la fin de l'année, lorsque le dernier de ces essais devrait se terminer, plus de 30 patients hémophiles se seront exposés à des risques en grande partie inconnus. Ils sont vraiment très courageux, dit Kathy High. Mis à part la sécurité, la thérapie génique fonctionnera-t-elle ? High est confiante dans sa volonté, en particulier aux doses plus élevées prévues pour la fin de l'essai. Mais que se passe-t-il si des inhibiteurs se développent ou pire ? S'il y avait un décès chez un hémophile, cela ferait reculer le domaine d'une décennie, explique Gilbert White, hématologue à l'Université de Caroline du Nord.

High, comme toujours, reste à l'affût de tout signe de problème, même dans les biscuits de fortune qui accompagnent les dîners chinois qu'elle aime commander. Une récente semble inquiétante : lorsque les choses vont bien, il est temps de se préparer au danger.

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