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Des chirurgiens battent des records avec des greffes d'organes de porc à primate
Avec l'aide financière d'un dirigeant de la biotechnologie dont la fille pourrait avoir besoin d'une greffe de poumon, des chercheurs américains ont battu des records en matière de xénotransplantation ou de greffes d'organes entre espèces.
Les chercheurs disent qu'ils ont gardé un cœur de cochon vivant dans un babouin pendant 945 jours et ont également signalé le échange de rein le plus long de tous les temps entre ces espèces, durant 136 jours. Les expériences ont utilisé des organes de porcs humanisés avec l'ajout de jusqu'à cinq gènes humains, une stratégie conçue pour arrêter le rejet d'organes.
Les porcs GM sont produits à Blacksburg, en Virginie, par Revivicor, une division de la société de biotechnologie United Therapeutics. La fondatrice et co-PDG de cette société, Martine Rothblatt, est une futuriste réputée qui, il y a quatre ans, a commencé à dépenser des millions pour fournir aux chercheurs des organes de porc et est rapidement devenue le plus grand bailleur de fonds commercial de la recherche sur la xénotransplantation.
Rothblatt dit que son objectif est de créer un approvisionnement illimité d'organes transplantables et de réaliser la première greffe réussie de poumon de porc à humain d'ici quelques années. L'une de ses filles souffre d'une affection pulmonaire généralement mortelle appelée hypertension artérielle pulmonaire. En plus des porcs GM, son entreprise mène des recherches sur les poumons issus de l'ingénierie tissulaire et la cryoconservation des organes. Nous transformons la xénotransplantation de ce qui ressemblait à une sorte de problème de niveau Apollo en une simple tâche d'ingénierie, dit-elle.
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Certains chercheurs conviennent avec Rothblatt que les derniers résultats signifient que les greffes de porc à l'homme sont plausibles. Je pense que c'est possible; cela devrait être considéré, dit Leo Bühler, un chirurgien transplantologue suisse à Genève. Il a dit qu'il transplanterait un organe de porc génétiquement modifié sur un patient aujourd'hui, si la situation du patient était suffisamment désespérée.
Et il y a des cas désespérés. En fait, des milliers de personnes meurent chaque année en attendant sur les listes de transplantation. Les organes humains donnés sont rares, et beaucoup qui deviennent disponibles ne finissent par aider personne. En effet, un cœur ou un rein ne dure que quelques heures emballé dans de la glace, de sorte que les organes ne peuvent atteindre que les patients les plus proches.
Nous voulons faire sortir des organes de la chaîne de montage, une douzaine par jour, dit Rothblatt. En 2011, son entreprise a payé environ 8 millions de dollars pour reprendre Revivicor, et elle a présenté des plans pour une installation capable d'élever 1 000 porcs par an, avec un bloc opératoire et un héliport afin que les organes puissent être transportés là où ils sont nécessaires.
Le problème avec la xénotransplantation est que les organes animaux déclenchent une réponse immunitaire féroce. Même des médicaments puissants pour bloquer l'attaque immunitaire ne peuvent pas l'arrêter complètement. Dans un cas célèbre de 1984, un nouveau-né californien connu sous le nom de Baby Fae a reçu un cœur de babouin. Mais cela n'a duré que trois semaines avant d'échouer. Le corps humain réagit encore plus fortement au tissu porcin, car les porcs sont génétiquement plus éloignés. Tous les tests humains d'organes de porc se sont terminés rapidement et mal. Une femme de Los Angeles qui a eu un foie de porc en 1992 est décédée dans les 34 heures. La dernière fois qu'un médecin a transplanté un cœur de porc sur une personne, en Inde en 1996, il a été arrêté pour meurtre.
Les chercheurs continuent de travailler avec des porcs parce qu'ils sont disponibles et que les organes des jeunes porcs sont à peu près de la bonne taille. Afin de vaincre le problème du rejet, les chercheurs ont commencé à essayer de modifier génétiquement les animaux. Une étape majeure a eu lieu en 2003 lorsque David Ayares, cofondateur de Revivicor, a créé des porcs dont les organes manquaient d'une molécule de sucre qui tapisse normalement leurs vaisseaux sanguins. Cette molécule était le principal responsable de ce qu'on appelle le rejet hyperaigu, qui avait presque instantanément détruit les organes de porc transplantés.
L'élimination de la molécule de sucre a aidé. Mais ce n'était pas assez. Des tests sur des singes ont montré que d'autres formes de rejet d'organes endommageaient encore les tissus du porc, quoique plus lentement. Pour lutter contre ces effets, l'équipe d'Ayares a fabriqué des porcs avec de plus en plus de gènes humains. Par exemple, un gène qui a été ajouté produit la version humaine de la thrombomoduline, une molécule qui empêche la coagulation dans les vaisseaux sanguins. Bien que les porcs aient leur propre version de la thrombomoduline, celle-ci n'a pas la bonne forme et ne fonctionne pas correctement avec le sang humain.
Nous ajoutons les gènes humains au porc afin que l'organe réprime la réponse immunitaire, plutôt que d'avoir à donner une énorme dose d'immunosuppresseurs, dit Ayares. D'ici l'année prochaine, certains porcs auront jusqu'à huit gènes humains supplémentaires. Ces changements génétiques rendent leurs organes plus compatibles avec un corps humain, mais les animaux ressemblent et agissent toujours comme des porcs normaux.
Génétiquer les porcs n'est pas facile. Il est difficile d'insérer des gènes humains et difficile de les faire fonctionner correctement. Vous essayez de mettre tous vos gènes dans un seul colis pour qu'ils aillent à un seul endroit du génome, explique Bruno Reichart, professeur à l'Université de Munich, qui dirige un consortium allemand développant des porcs transgéniques. C'est très encombrant. Créer un bon cochon, c'est vraiment comme gagner à la loterie.
Aux États-Unis, les principaux chirurgiens transplanteurs ont rencontré Revivicor tous les quelques mois pour planifier les gènes qu'ils aimeraient voir ajoutés ensuite. Depuis l'année dernière, une partie du génie génétique a été réalisée en collaboration avec Synthetic Genomics, une société californienne créée par l'entrepreneur en séquençage d'ADN J. Craig Venter. Rothblatt investi 50 millions de dollars dans l'entreprise de Venter en 2014, et il a commencé à concevoir et à construire des compléments génétiques et à les insérer dans des cellules de porc. Il appartient à Revivicor de produire des porcelets à partir de ces cellules modifiées, en utilisant le clonage.
Certaines personnes impliquées dans le projet sont plus circonspectes que Rothblatt quant à la rapidité avec laquelle il peut réussir. Chaque fois que vous soulagez un problème de rejet, un autre vient derrière. Vous enlevez une couche et il y a une autre couche en dessous, explique Sean Stevens, qui dirige le programme de biologie synthétique des mammifères pour Synthetic Genomics. Personne n'est assez naïf pour penser : ' Oh, nous connaissons tous les gènes, insérons-les et nous avons terminé. ' C'est un processus itératif, et personne à ma connaissance ne peut dire si nous allons en faire deux ou cinq. ou 100 itérations.
Pourtant, les chirurgiens attribuent aux porcs génétiquement améliorés quelques succès récents. Muhammad Mohiuddin, chirurgien transplantologue et chercheur à l'Institut national du cœur, des poumons et du sang, à Bethesda, dans le Maryland, explique qu'un cœur d'un des porcs de Revivicor a duré deux ans et demi à l'intérieur d'un babouin. Ce jalon, atteint le mois dernier, a dépassé un précédent record de 179 jours, atteint par le Massachusetts General Hospital. Cet été également, des experts en transplantation de l'Université de Pittsburgh ont déclaré qu'ils avaient gardé un babouin en vie avec l'un des reins de porc de Revivicor pendant plus de quatre mois. Cela a établi un record pour la plus longue xénotransplantation entre un porc et un primate.
Les transplantations cardiaques n'étaient pas vitales mais hétérotopiques - le cœur du porc était attaché au système circulatoire du babouin et était capable de battre, mais il n'avait pas à pomper le sang, puisque le cœur du babouin restait en place. Mohiuddin dit que le cœur du cochon n'a cédé que lorsqu'il a décidé d'arrêter de donner au babouin les nouveaux médicaments immunobloquants qu'il avait utilisés. Nous pensons que cela aurait pu durer éternellement, dit-il. Je dirais que 60% de l'amélioration était due à l'organe et 40% à de meilleurs médicaments.
Reichart qualifie la survie de ces cœurs de porc de percée majeure. Il dit : Cela nous donne à tous l'espoir que la xénotransplantation cardiaque fonctionne. Ces cœurs sont restés normaux, c'est incroyable. Cependant, il pense que personne ne devrait prévoir quand une greffe chez l'homme pourrait avoir lieu. En effet, les chirurgiens doivent encore remplacer complètement le cœur d'un babouin par celui de ces porcs et montrer qu'il maintient l'animal en vie. Il ne serait pas sérieux de donner un calendrier d'utilisation chez l'homme, dit-il.
Mohiuddin dit qu'il va bientôt commencer à essayer de remplacer entièrement les cœurs de babouin. Les organes qu'il utilisait auparavant avaient trois altérations génétiques, mais les prochains en auront sept. S'ils survivent, nous pouvons alors envisager des essais cliniques, dit-il. On s'attendrait à ce que les premiers receveurs humains soient des cas particuliers, comme quelqu'un qui a besoin d'un organe comme pont jusqu'à ce qu'un donneur humain devienne disponible.
Les transplantations pulmonaires seront plus difficiles, car les poumons sont imprégnés de vaisseaux sanguins et fortement exposés au système immunitaire. Jusqu'à présent, les greffes ne durent que quelques jours, dit Rothblatt. Elle a financé des recherches à l'Université du Maryland, où des poumons de porc sont perfusés avec du sang humain en laboratoire afin de mesurer la réponse immunitaire. Elle veut des poumons génétiquement modifiés pour des raisons personnelles, en raison d'un chagrin personnel, dit Reichart. Je pense que c'est une bonne chose, mais les poumons sont très difficiles.
Les chirurgiens de transplantation disent que l'un des plus grands obstacles auxquels ils sont confrontés est le coût immense de la réalisation d'expériences de xénotransplantation. Une seule chirurgie de transplantation coûte 100 000 $ et implique huit personnes. Ensuite, il y a le coût de la garde des primates, la bureaucratie de la réglementation des animaux et les subventions gouvernementales limitées. C'est là que l'intérêt personnel de Rothblatt et sa fortune ont fait la différence, disent-ils. C'est elle qui a rajeuni le domaine, dit Mohiuddin. Elle a de l'argent et un attachement personnel. Elle veut le faire rapidement.