Découverte de médicaments avec la chimie computationnelle

La plupart des sociétés pharmaceutiques utilisent des logiciels pour modéliser les interactions chimiques, dans l'espoir d'accélérer le processus de développement de médicaments. Mais il s'agit généralement d'une petite composante d'un éventail complexe d'approches. Découverte Nimbus , une startup basée à Cambridge, dans le Massachusetts, utilise la chimie informatique pour piloter l'ensemble du processus.

Eau malheureuse : Un logiciel de modélisation chimique appelé WaterMap peut prédire comment les molécules d'eau, illustrées ici en rouge et en vert, peuvent influencer la force avec laquelle les candidats-médicaments se lient à leur cible.

La société est née d'un partenariat avec Schrödinger, un fabricant de logiciels de découverte de médicaments informatiques, et une société de capital-risque Atlas Aventure . Nimbus utilisera les logiciels, la puissance de calcul et les experts en modélisation de Schrödinger pour développer des médicaments pour les protéines liées à des maladies qui ont toujours été difficiles à cibler.

En cas de succès, cette approche basée sur le calcul pourrait rendre le développement de médicaments plus rapide et moins coûteux en rendant virtuelle une grande partie du processus d'essais et d'erreurs. Nimbus a récemment levé 24 millions de dollars en capital-risque. Bill Gates était l'un des investisseurs.

Le logiciel de Schrödinger, qui est utilisé par de nombreuses sociétés pharmaceutiques, modélise les différentes forces chimiques qui poussent une molécule médicamenteuse candidate à se lier à un endroit spécifique de la protéine cible. Cela permet aux développeurs de médicaments de prédire dans quelle mesure diverses molécules candidates se lient aux cibles d'intérêt. Bien que cette approche soit utilisée depuis environ deux décennies, elle n'a pas encore véritablement transformé le processus de découverte de médicaments.

Les chercheurs de Nimbus pensent qu'une partie de la raison est que la plupart des outils n'intègrent pas la thermodynamique des molécules d'eau résidentes dans le site de liaison de la protéine. Le besoin d'améliorer les modèles d'eau est une limitation largement reconnue mais rarement abordée des méthodes actuelles, explique Christopher Snow, chercheur postdoctoral à Caltech qui n'est pas impliqué dans l'entreprise. Il est difficile de modéliser l'énergie des molécules d'eau.

WaterMap, un nouvel outil de Schrödinger qui prédit comment l'eau affectera la réaction de liaison, pourrait surmonter cette barrière. Nous pensons que nous pouvons utiliser notre technologie pour transformer la façon dont le développement de médicaments est effectué, déclare Ramy Farid, président de Schrödinger et cofondateur de Nimbus. Les chercheurs ont utilisé WaterMap pour expliquer le succès ou l'échec de certaines molécules, ainsi que pour développer de nouvelles molécules candidates. Cela a conduit dans un certain nombre de cas au développement rapide de candidats-médicaments d'une qualité supérieure à ce qui semblait être autrement possible, explique Farid.

La startup a passé sa première année à utiliser le logiciel pour réduire une liste de 1 200 cibles potentielles de médicaments, des sites de liaison chimique sur différentes protéines liées à la maladie, à une liste de 20 qui semblaient les plus favorables à la technologie. (Cela dépendait d'un certain nombre de facteurs, notamment de la connaissance de la structure tridimensionnelle de la protéine, de son opportunité en tant que cible de maladie, ainsi que du nombre de molécules d'eau qui résident dans le site de liaison.) La société se concentrera sur les cibles impliquées. dans l'inflammation, l'oncologie, les maladies métaboliques et les antibiotiques.

La cible la plus avancée à ce jour est appelée IRAK4, une enzyme kinase qui joue un rôle dans l'inflammation et entraîne une forme agressive de lymphome non hodgkinien. Les chercheurs ont effectué un criblage virtuel de médicaments, à la recherche de molécules qui se lieraient à IRAK4, puis ont mis ces molécules virtuelles à l'épreuve en les synthétisant et en exécutant de vraies réactions chimiques. Nous avons pu trouver rapidement une molécule hautement sélective avec des propriétés similaires à celles d'un médicament, déclare Rosana Kapeller, directrice scientifique de Nimbus. Il n'a fallu que neuf mois pour passer du dépistage virtuel aux tests sur des modèles animaux de maladies.

Nous avons vu des exemples puissants de la façon dont des modifications mineures de la molécule peuvent entraîner de profonds changements dans la liaison, explique Bruce Booth, l'un des cofondateurs de Nimbus. En déplaçant une molécule malheureuse, une molécule d'eau à haute énergie dans le site de liaison, nous pouvons améliorer la liaison cent fois, dit-il.

Alors que WaterMap est disponible à l'achat pour les sociétés pharmaceutiques, dit Farid, la nouveauté de la technologie et le fait qu'elle nécessite une puissance de calcul intense, a rendu difficile sa mise en œuvre efficace. Une partie de la raison de la fondation de Nimbus, dit-il, était de démontrer à quel point l'outil peut être puissant.

Mais il reste à voir dans quelle mesure l'outil WaterMap accélérera la découverte de médicaments ou dans quelle mesure il sera largement applicable. Cela peut s'avérer très utile pour certaines cibles mais pas pour d'autres.

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