Dans un signe de frénésie d'édition de gènes, les startups lancent l'édition sans CRISPR

Daniel Sauvage

Le système d'édition de gènes CRISPR est le sujet le plus brûlant de la biologie en raison de la capacité de la technique à modifier les lettres d'ADN et à guérir potentiellement les maladies génétiques.

Alors quoi de mieux ? Qu'en est-il d'un moyen d'éditer des gènes sans CRISPR du tout.

Une startup appelée Médicaments d'homologie dit qu'il a un moyen de le faire. La société de Bedford, dans le Massachusetts, a levé la somme impressionnante de 127 millions de dollars pour traiter les maladies génétiques à l'aide de virus qui, selon elle, sont capables de réparer efficacement les gènes humains, à eux seuls.

Si son affirmation est vraie, l'homologie a peut-être trouvé le moyen le plus sûr et le plus simple de modifier les gènes du corps humain, un moyen qui ne nécessite pas de couper les brins d'ADN d'une personne, comme le fait CRISPR.

Avoir quelque chose de mieux que CRISPR aurait un impact élevé. Mais les résultats scientifiques de Homology ne sont pas encore largement acceptés. En fait, plusieurs scientifiques ont dit Examen de la technologie MIT qu'ils croient que les affirmations sont probablement fausses.

Ce qui est surprenant, c'est que cette entreprise a collecté autant d'argent sur quelque chose que la communauté scientifique pensait être faux, déclare David Russell, chercheur à l'Université de Washington, à Seattle. Je pense qu'il y a juste une frénésie d'édition de gènes.

À l'heure actuelle, trouver de meilleures façons de modifier les gènes d'une personne pour éliminer la maladie peut être la quête la plus importante de la médecine et l'une des plus lucratives. Mercredi, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé ce qu'elle a appelé la première thérapie génique aux États-Unis, un traitement de Novartis qui utilise des cellules immunitaires génétiquement modifiées pour traiter la leucémie. Des médicaments comme celui-ci pourraient éventuellement générer des milliards de ventes.

Grosse réclamation

Les méthodes traditionnelles de thérapie génique ne peuvent qu'ajouter des gènes, souvent au hasard, en utilisant un virus pour les faire pénétrer à l'intérieur des cellules. L'édition de gènes, en revanche, fait référence à de nouvelles technologies puissantes qui suppriment ou révisent également avec précision les lettres d'ADN. Elle est parfois appelée thérapie génique 2.0.

Jusqu'à présent, CRISPR est le système d'édition de gènes le plus polyvalent connu. Pour éditer un génome, il s'appuie sur une nucléase, une enzyme protéique qui traverse la double hélice de l'ADN. Ces dommages déclenchent des réparations d'urgence à l'intérieur d'une cellule que les scientifiques peuvent exploiter pour changer les lettres du code ADN.

L'affirmation frappante de l'homologie est qu'elle a un moyen de faire en sorte que l'édition se produise sans ajouter de nucléase, et donc sans casser le brin d'ADN. Pensez à une chirurgie sans scalpel ou à un tailleur sans ciseaux.

Cela semble impossible, mais en fait, Russell a été le premier à démontrer le phénomène en 1998. Si un brin d'ADN délivré par un virus correspond étroitement à un gène donné (cette similitude est appelée homologie), il peut parfois l'échanger lorsqu'une cellule se divise. Ainsi, une mutation d'ADN peut être remplacée par une séquence correcte ou modifiée.

Le hic, c'est que de telles réparations basées sur des virus ne se produisent que très rarement et par un processus aléatoire qui reste mal compris. Dans certains types de cellules, seule une cellule sur 1 000 est modifiée. Ce n'est pas suffisant pour penser à traiter la plupart des maladies. L'édition de virus n'a donc jamais été largement adoptée par les développeurs de médicaments.

Maintenant, Homology dit qu'il a trouvé un moyen de le faire beaucoup mieux. En mai, à la réunion annuelle des experts en thérapie génique et cellulaire , des chercheurs du laboratoire du fondateur scientifique de la société, Saswati Chatterjee du City of Hope National Medical Center, à Duarte, en Californie, ont déclaré avoir trouvé virus capables de modifier jusqu'à 50 % des cellules dans un tube à essai avec un gène qui les fait briller.

Le Saint Graal a toujours été de faire de l'édition de gènes avec un simple vecteur viral et sans nucléase, dit Russell. Il n'y a pas de coupure de l'ADN, une toxicité minimale et aucun problème de livraison. Si vous atteignez 50%, ce serait la meilleure technique d'édition de gènes jamais réalisée.

Mais Russell dit qu'il est certain que le résultat est trop beau pour être vrai. Plusieurs autres scientifiques ont également déclaré qu'ils étaient sceptiques. Beaucoup d'entre nous dans le public n'étaient pas convaincus que ce qu'ils affirmaient était étayé par les données qu'ils ont présentées, déclare Matthew Porteus, spécialiste de l'édition de gènes à l'Université de Stanford qui a assisté à la conférence et qui travaille sur CRISPR.

Nouveaux virus

La société a fait ses débuts après que Chatterjee a décidé de commencer à extraire des échantillons de moelle osseuse à la recherche de traces de virus, appelés AAV, qui sont utilisés dans la thérapie génique conventionnelle.

Les nouveaux types de virus sont précieux en eux-mêmes, car chacun peut aider les scientifiques à infecter des organes spécifiques, comme le cerveau ou le foie. Un nombre croissant de nouveaux virus est l'une des raisons pour lesquelles la thérapie génique est devenue de plus en plus efficace, permettant d'ajouter des gènes à certaines cellules, mais pas à d'autres. Chatterjee a découvert 17 nouveaux types de virus et a déposé des brevets à leur sujet.

C'est l'une de ces expériences où l'on se donne des coups de pied et on se dit 'Pourquoi n'y ai-je pas pensé ?', déclare Fyodor Urnov, directeur associé à l'Institut Altius pour les sciences biomédicales, à Seattle.

Mais Chatterjee a fait une autre affirmation qui a fait baver les investisseurs. Elle dit que ses virus se sont également avérés être des éditeurs de gènes de ligue majeure. Cela a déclenché le début de l'entreprise, déclare le PDG d'Homology, le dirigeant de la biotechnologie Arthur Tzianabos.

Si l'édition peut être effectuée efficacement avec seulement un virus, elle combinerait la puissance de CRISPR avec la simplicité des méthodes de thérapie génique bien comprises. Il s'agirait d'injections uniques pour effectuer une correction génétique dans le corps ; ce serait un énorme bond en avant, dit Tzianabos. Nous pensons que c'est plus facile à développer, moins compliqué et plus précis.

Les investisseurs qui ont raté CRISPR étaient particulièrement désireux de participer à l'action. Les investisseurs derrière Homology Medicines comprennent 5AM Ventures et ARCH Venture Partners, deux groupes de capital-risque bien connus. Efforts de Examen de la technologie MIT pour atteindre les partenaires des deux fonds n'ont pas abouti.

Stephen Elledge, spécialiste de la réparation de l'ADN à l'Université de Harvard, a été embauché par Homology pour être un conseiller scientifique et convient qu'il y a des questions ouvertes. On ne sait pas ce qu'ils ont trouvé qui le rend meilleur; ils pourraient recevoir plus d'ADN, ou cela pourrait être quelque chose à propos du virus. Tout n'est pas réglé, dit-il. Mais j'ai vu certaines données et j'ai pensé que c'était impressionnant.

L'homologie mène toujours des recherches en laboratoire pour confirmer et étendre ses résultats, dit Tzianabos. Il y a toujours du scepticisme quand il y a quelque chose de nouveau, et c'est très nouveau. Je reconnais qu'il s'agit d'une technologie assez précoce issue d'un laboratoire universitaire. C'est notre travail d'industrialiser ce processus, dit-il.

Pour sa part, Chatterjee dit que les données détaillées de son laboratoire, qu'elle a soumises pour publication, devraient bientôt apaiser les sceptiques. 'Il n'y a aucune raison de dire que nos découvertes sont impossibles', dit-elle.

D'autres startups poursuivent également l'édition de virus, bien qu'elles ne prétendent pas pouvoir le faire aussi efficacement. Russell dirige une entreprise appelée Cellules universelles qui essaie de faire des approvisionnements personnalisés de cellules pour les greffes. Et LogicBio , qui a levé environ 50 millions de dollars, veut utiliser l'édition de virus pour traiter les enfants atteints d'une maladie héréditaire du foie.

Tzianabos dit que Homology Medicines veut éventuellement utiliser son astuce d'édition virale pour traiter l'anémie falciforme, une maladie du sang causée par une petite erreur génétique et qui est également la cible de scientifiques du CRISPR comme Porteus.

Porteus dit pour l'instant qu'il s'en tient à CRISPR. Il y a déjà assez de travail à faire sans se soucier d'une meilleure souricière, dit-il. Il va falloir quelque chose de très spécial pour améliorer CRISPR.

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