Cures d'ingénierie

Ne demandez pas à Sangeeta Bhatia, SM '93, PhD '97, si elle est biologiste ou ingénieur. Pour elle, la question est hors de propos, comme pour tous les autres professeurs du MIT qui utilisent à la fois les outils de l'ingénierie et de la biologie pour étudier le cancer. Lorsque l'on se concentre sur les maladies humaines, il n'y a pas de réelle frontière entre la science, l'ingénierie et la médecine, explique Bhatia, professeur agrégé qui développe des nanoparticules pour surveiller et traiter le cancer.

Bhatia est l'un des nombreux chercheurs du MIT qui bénéficieront de la création du nouvel Institut David H. Koch pour la recherche intégrative sur le cancer. Cet automne, David H. Koch '62, SM '63, a donné 100 millions de dollars au MIT pour financer des recherches associant des approches biologiques et techniques pour lutter contre le cancer. Le Koch Institute s'appuiera sur les travaux pionniers du Center for Cancer Research du MIT ; les membres du corps professoral du centre (ainsi que 10 professeurs d'ingénierie du MIT jusqu'à présent) sont devenus ses membres fondateurs. Le don de Koch accélérera également la construction d'un nouveau centre de recherche sur le cancer, qui débutera en mars et devrait ouvrir ses portes en 2010.

Faire venir des personnes d'autres disciplines est important dans la lutte contre le cancer, déclare Tyler Jacks, directeur du Koch Institute et professeur de biologie, qui a dirigé le Center for Cancer Research. Nous avons les meilleurs ingénieurs au monde, notre force de travail est donc inégalée.

Jacks dit que considérer le cancer comme un problème d'ingénierie - une idée relativement nouvelle - favorise de nouvelles approches de la recherche fondamentale et de nouvelles façons d'aborder les problèmes pratiques. Sur le front de la recherche fondamentale, cela signifie appliquer l'état d'esprit et les outils de l'ingénierie : considérer les cellules comme des systèmes complexes et exploiter des modèles informatiques qui peuvent donner un sens à de grandes quantités de données. Du côté appliqué, cela signifie développer de nouveaux médicaments, de nouveaux matériaux pour l'administration de médicaments et de nouveaux dispositifs pour surveiller la progression de la maladie.

De nombreux chercheurs du MIT sur le cancer avaient déjà adopté cette approche au cours des cinq dernières années environ, dit Jacks, et l'afflux de financement et de soutien institutionnel garantira que leurs projets prospéreront.

Il y a un caractère artificiel à l'ancienne à l'idée d''ingénieurs' et de 'biologistes', explique Dane Wittrup, professeur de génie chimique et de bio-ingénierie et membre de l'Institut Koch. Pour accomplir quoi que ce soit dans le domaine biomédical, dit-il, les ingénieurs doivent avoir la biologie dans leurs laboratoires et dans leur cerveau.

Bhatia, qui détient un doctorat en médecine en plus de ses diplômes du MIT, est d'accord. Les biologistes et les ingénieurs ont des compétences complémentaires ; les idées circulent dans les deux sens, ce qui rend le travail dans les deux domaines si passionnant, dit-elle : nous voyons de nombreux exemples souvent inattendus d'ingénierie permettant la science grâce au développement d'outils, et la science étant traduite par l'ingénierie en diagnostic et en thérapeutique.

Voici trois projets du MIT qui illustrent comment la fusion de l'ingénierie et de la biologie pourrait aider les chercheurs à comprendre – et finalement à guérir – le cancer.

Évolution de l'embouteillage
Dane Wittrup est ingénieur en protéines. Il prend des thérapies contre le cancer et essaie de les faire mieux fonctionner, avec moins d'effets secondaires, grâce à une combinaison de chance et de conception.

Wittrup fabrique des thérapies par anticorps de haute performance qui mobilisent le système immunitaire contre les cellules cancéreuses, qui se développent parce que le corps ne les reconnaît pas comme malignes. Les médicaments de chimiothérapie classiques sont des poisons aux effets secondaires graves, dit-il. Une protéine anticorps, en revanche, a généralement moins d'effets secondaires car elle se lie à une cible particulière, telle qu'un antigène tumoral. Le système immunitaire voit que [une cellule] a des anticorps partout et répond : « Elle est recouverte d'anticorps, alors je vais la tuer », dit-il.

Afin de créer des thérapies protéiques plus performantes, Wittrup utilise ce qu'on appelle l'évolution dirigée. Vous mettez en bouteille l'évolution darwinienne et définissez vous-même les règles de survie, dit-il. Tout d'abord, il crée des dizaines de millions de versions mutées du gène d'une protéine particulière et insère chaque gène dans une cellule de levure. Ensuite, il utilise diverses techniques de criblage pour identifier les cellules de levure portant la meilleure version de la protéine. Il peut s'agir de la protéine qui se lie le plus fortement à une cible donnée ou de la protéine la plus stable dans une plage de températures particulière, parmi de nombreuses autres possibilités. Wittrup dit que les ingénieurs en protéines ont affiné l'évolution dirigée au point qu'ils peuvent l'utiliser pour fabriquer toutes les protéines qu'ils veulent. Maintenant, au lieu de simplement travailler sur de nouveaux outils pour concevoir des protéines, il utilise de tels outils pour fabriquer des protéines qui pourraient aider à traiter le cancer.

Concevoir des protéines n'est plus la partie difficile, dit-il. Ce qui est plus difficile et plus intéressant, c'est de déterminer sur quelles protéines travailler, ce qu'elles font et comment.

Le simple fait d'améliorer l'une des propriétés importantes d'une protéine n'est souvent pas suffisant pour améliorer ses performances en tant que médicament. La plupart des gens sont assez naïfs quant à ce qui est nécessaire pour rendre un médicament puissant, dit Wittrup. L'approche naïve, dont il dit s'être rendu coupable, consiste à tester les protéines thérapeutiques uniquement pour déterminer leur lien étroit avec leur cible cancéreuse ; mais de tels tests, dit-il, présupposent que l'affinité est égale à la puissance. Ils sont menés complètement hors contexte, dans une goutte de solution de culture cellulaire dans une plaque en plastique – à l'extérieur du corps, à l'extérieur des tumeurs d'où proviennent les cellules.

Wittrup a appris sa leçon à la dure. Il a utilisé l'évolution dirigée dans le but d'améliorer les performances d'un anticorps contre l'antigène carcinoembryonnaire (ACE), une protéine surabondante à la surface de certaines tumeurs. L'anticorps de liaison au CEA avec lequel il a commencé tombe de la cellule et est filtré du sang avant qu'il ne puisse déclencher une forte réponse immunitaire. Il a donc développé une version qui se liait beaucoup plus fortement aux protéines à la surface des cellules cancéreuses. La force de liaison de son anticorps modifié était supérieure de deux ordres de grandeur à celle de tout autre anticorps connu à l'époque ; à tous égards, cela semblait être un grand succès. Mais lorsqu'il l'a testé sur des souris vivantes porteuses d'un cancer du côlon humain, cela n'a pas fonctionné mieux que l'original. Comment cela pourrait-il être ?

Revenant aux outils de l'ingénierie, Wittrup et ses étudiants diplômés ont adapté des modèles mathématiques normalement utilisés pour étudier les catalyseurs industriels afin d'examiner la cinétique de sa protéine de liaison au CEA dans les tumeurs. Chez les souris vivantes, l'anticorps modifié était encore éliminé trop rapidement - dans ce cas, car il était recyclé avant d'avoir eu le temps d'atteindre le centre d'une tumeur. Les protéines circulent assez rapidement dans toutes les cellules, normales et cancéreuses, ne restant généralement intactes que pendant quelques minutes ou quelques heures. Ils sont coupés en petits morceaux afin qu'ils puissent être réutilisés dans de nouvelles protéines. Cela fait partie de l'entretien normal des cellules ; tout comme votre maison serait un dépotoir si vous ne sortiez jamais les poubelles, les cellules seraient submergées si elles s'accrochaient à chaque molécule qu'elles ont jamais fabriquée ou absorbée.

Même si le lien dure une semaine, cela n'a pas d'importance, dit Wittrup. Tout va à la poubelle.

En utilisant ses modèles et en travaillant avec des spécialistes de l'imagerie pour observer la progression de sa protéine à travers des souris vivantes, Wittrup tente maintenant de modifier la protéine afin qu'elle se diffuse trop rapidement à travers la tumeur pour que les cellules tumorales puissent s'en débarrasser à temps. Mais l'anticorps ciblé par le CEA n'est qu'une des nombreuses thérapies qu'il développe. Une autre est une version plus sûre d'un médicament toxique pour le cancer du rein et le mélanome, sur laquelle il travaille avec un autre professeur de l'Institut Koch, l'immunologiste Jianzhu Chen.

Nous ne savons pas tout sur le cancer, dit Wittrup. Mais il ajoute que nous en savons assez pour faire plus pour développer de nouvelles thérapies. Parlé comme un ingénieur.

Les cellules en tant que systèmes
Les gens disent que le cancer résulte d'une sorte de dérégulation de la fonction cellulaire, explique Douglas Lauffenburger, directeur de la division de génie biologique du MIT et membre du corps professoral affilié du Koch Institute. Il adopte donc une approche technique de la question de la régulation des fonctions cellulaires. Ses réponses pourraient aider les chercheurs à prédire si un médicament donné fonctionnera.

Le projet du génome humain a conduit les biologistes à la conclusion malheureuse qu'il n'y a pas d'explication simple sur la façon dont les gènes interagissent et comment ces interactions provoquent le déplacement, la croissance et la mort des cellules. Au lieu de cela, dit Lauffenburger, cela a alerté tout le monde sur la complexité de la situation. Les chercheurs espéraient lutter contre les maladies, y compris le cancer, en les traçant jusqu'à des protéines ou des gènes individuels qu'ils pourraient réparer avec une solution miracle. Mais l'analyse du génome suggère que les fonctions cellulaires sont régulées par de nombreux gènes, de nombreuses protéines qui interagissent.

Non seulement chaque fonction cellulaire semble être affectée par de nombreux gènes, mais les chercheurs pensent maintenant qu'une fonction donnée peut être le résultat de nombreuses voies moléculaires différentes. Tout comme certains avions ont plus de moteurs qu'ils n'en ont besoin, les cellules ont une redondance intégrée. Si un médicament interfère avec une protéine qui aide une cellule cancéreuse à se diviser, la cellule peut avoir recours à quatre ou cinq voies supplémentaires.

La complexité de ces réseaux réglementaires rend très difficile de prédire ce qu'un médicament va faire, dit Lauffenburger. En conséquence, le développement de médicaments est fait d'essais et d'erreurs, et extrêmement inefficace et coûteux. Les chercheurs testent d'innombrables composés pour cibler ceux qui sont prometteurs. Plus un composé inefficace peut être retiré de la circulation tôt, plus les coûts de développement d'un médicament sont faibles. Ainsi, dans une approche connue sous le nom de biologie des systèmes ou des réseaux, Lauffenburger et d'autres considèrent les cellules comme des systèmes complexes et créent des programmes informatiques capables de traiter de grandes quantités de données sur les interactions biomoléculaires. Lauffenburger cartographie comment les protéines interagissent et montre comment ces interactions influencent les fonctions cellulaires, y compris la croissance. Avec de tels modèles, lui et d'autres espèrent prédire comment les médicaments affecteront les cellules biochimiquement et, à leur tour, comment ils affecteront la fonction cellulaire.

Lauffenburger a récemment utilisé cette approche pour prédire l'effet d'un médicament particulier sur les cellules cancéreuses épithéliales, une classe de cellules qui comprend celles impliquées dans les cancers du côlon, du sein, du col de l'utérus et de la peau. Le médicament inhibe une voie qui empêche la mort cellulaire. Cette voie est active dans presque tous les cancers épithéliaux, de sorte qu'un chercheur ne considérant qu'une seule voie à la fois s'attendrait à ce que le médicament tue plusieurs types de cellules cancéreuses. Mais il s'avère que non. Bien que le médicament augmente le taux de mortalité des cellules cancéreuses du côlon, il n'augmente pas celui des cellules cancéreuses du sein ou du col de l'utérus, qui ont plusieurs autres voies sur lesquelles se rabattre. Les cartes des interactions protéiques de Lauffenburger ont déterminé comment la somme de cinq voies fonctionne ensemble pour régir la mort cellulaire, dit-il.

Cependant, on ne sait pas dans quelle mesure les modèles de Lauffenburger seront largement applicables. Il coche les nombreuses questions qui restent : un modèle d'interactions protéiques dans une cellule cancéreuse épithéliale nécessitera-t-il de nombreuses modifications avant de pouvoir être appliqué à d'autres types de cellules cancéreuses ? Quels sont les meilleurs types de mesures à intégrer dans ces modèles ? Et le plus important, les modèles peuvent-ils aider les chercheurs à découvrir pourquoi un médicament fonctionne pour certains patients et pas pour d'autres ? Il poursuit actuellement des collaborations avec les sociétés pharmaceutiques Pfizer, AstraZeneca et Merrimack Pharmaceuticals pour développer des modèles à utiliser pour tester de nouveaux médicaments.

Plus largement, les travaux de Lauffenburger et d'autres biologistes du réseau modifient le regard que portent les biologistes sur le cancer. Il n'y a pas de molécule magique, dit Lauffenburger - pas de cible simple et unique à identifier qui sera la clé du traitement de la maladie. Mais considérer les cellules cancéreuses comme des systèmes complexes qui ont mal tourné, et se concentrer sur ce qu'il appelle les activités réelles de leurs protéines, conduit à une nouvelle compréhension du fonctionnement des cellules.

Médicaments télécommandés
Aujourd'hui, le seul moyen pour les médecins de vérifier que les médicaments anticancéreux atteignent leurs objectifs est d'effectuer des examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) après des semaines de traitement pour voir si les tumeurs des patients ont rétréci. Sangeeta Bhatia, professeure agrégée de génie électrique et d'informatique à la Division des sciences et technologies de la santé et membre de l'Institut Koch, développe des nanoparticules polyvalentes qui, espère-t-elle, raccourciront ce processus, réduiront les effets secondaires de la chimiothérapie et rendront le traitement plus efficace.

Les composés de Bhatia agissent comme des véhicules d'administration de médicaments précis et agents de contraste pour IRM ; ils se concentrent sur les vaisseaux sanguins tumoraux et, une fois là, attirent plus de nanoparticules. Récemment, elle a développé un moyen de leur faire libérer leurs charges utiles sur commande lorsqu'elles sont chauffées par des ondes électromagnétiques à basse fréquence appliquées depuis l'extérieur du corps.

Les nanoparticules sont des sphères d'oxyde de fer liées à des peptides et des brins d'ADN ciblant les tumeurs. L'ADN est à son tour lié à des médicaments tels que le cisplatine, un agent de chimiothérapie. Lorsque les noyaux d'oxyde de fer sont chauffés par les ondes radiofréquences (qui n'affectent pas les tissus du corps), l'ADN fond : les brins de la double hélice se séparent, libérant le médicament.

La température à laquelle un brin d'ADN fond dépend de la longueur du brin, ce qui rend les nanoparticules encore plus polyvalentes. Les médecins pourraient administrer un cocktail de particules conçu pour libérer leurs médicaments à différentes températures, puis activer séquentiellement plusieurs doses en appliquant différentes fréquences radio. De plus, le patient n'aurait pas à se présenter pour une imagerie, puis une chimiothérapie, puis des examens répétés, explique Bhatia. Étant donné que l'oxyde de fer sert également d'agent de contraste, les examens IRM administrés au moment du traitement pourraient vérifier qu'un médicament a atteint la tumeur qu'il cible.

D'autres groupes travaillent également sur l'utilisation de nanoparticules pour une chimiothérapie ciblée. Mais soit leurs techniques sont passives - la libération de médicaments ne peut pas être contrôlée mais se produit avec le temps - ou elles n'ont pas très bien fonctionné. Bhatia, cependant, a démontré ses nanoparticules télécommandées chez des souris dans lesquelles des tumeurs modèles faites de gel ont été implantées. Les radiofréquences appliquées de l'extérieur des souris ont déclenché la libération de médicaments modèles qui ont pénétré les tissus environnants.

Bhatia travaille sur ces nanoparticules depuis des années, en collaboration avec Erkki Ruoslahti, professeur de biologie à l'Université de Californie à Santa Barbara, spécialiste de l'environnement tumoral, et avec Michael Sailor, professeur de chimie à l'Université de Californie. , San Diego.

Aujourd'hui, en collaboration avec le professeur Phillip Sharp du MIT Institute, elle espère utiliser les particules pour fournir des thérapies par interférence ARN, qui sont très prometteuses mais n'ont pas encore été à la hauteur de leur potentiel. Dans l'interférence ARN, des séquences d'ARN spécialement conçues entravent l'expression de gènes particuliers. Des entreprises telles qu'Alnylam espèrent exploiter le processus pour arrêter thérapeutiquement les gènes de la maladie, mais l'administration reste un problème extrêmement important à résoudre, déclare Sharp, biologiste lauréat du prix Nobel et cofondateur d'Alnylam. Dans la technique sur laquelle travaille Bhatia, les nanoparticules seraient liées à des brins d'ARN au lieu d'ADN ; plutôt que de transporter un médicament, explique-t-elle, l'ARN serait lui-même le médicament.

Bhatia dit que le grand avantage de ses nanoparticules est qu'elles pourraient intégrer la détection et la thérapie. Les médecins traitant le diabète et les maladies cardiaques peuvent déjà implanter des pompes à glucose et des défibrillateurs qui non seulement administrent un traitement mais surveillent les résultats, en ajustant le traitement si nécessaire. De même, espère Bhatia, les nanoparticules permettront aux médecins d'évaluer plus rapidement si la chimiothérapie fonctionne et de la modifier si ce n'est pas le cas, en soulageant le stress et en sauvant des vies.

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