Contrôle du cerveau

L'équipement du laboratoire d'Ed Boyden au MIT n'est rien sinon éclectique. Il existe des machines pour analyser et assembler les gènes ; une imprimante 3D ; un découpeur laser capable de sculpter un objet dans un bloc de métal ; appareils pour cultiver et étudier des bactéries, des plantes et des champignons; une machine pour préparer des tranches ultrafines de cerveau ; outils d'analyse de circuits électroniques; une série d'appareils d'imagerie à haute résolution. Mais ce que Boyden est le plus désireux de montrer, c'est une petite chose laide qui ressemble à une dent en plastique poilue. C'est en fait le logement d'une dizaine de fibres optiques courtes de différentes longueurs, chacune fixée à une extrémité à une diode électroluminescente. Lorsque la dent est implantée, disons, dans le cerveau d'une souris, chacune de ces LED peut fournir de la lumière à un endroit différent. À l'aide de l'appareil, Boyden peut commencer à contrôler certains aspects du comportement de la souris.

Voir les lumières : Dans son laboratoire du MIT, Ed Boyden étudie comment les protéines photosensibles peuvent être utilisées pour affecter le fonctionnement du cerveau.

Les cerveaux de souris, ou tout autre cerveau, ne répondraient normalement pas aux lumières intégrées. Mais Boyden, qui a des nominations au MIT aussi éclectiques que son équipement de laboratoire (professeur adjoint au Media Lab, co-professeur au département de génie biologique et au département des sciences du cerveau et de la cognition, et chef du groupe de neurobiologie synthétique), a modifié certaines cellules du cerveau avec des gènes qui fabriquent des protéines sensibles à la lumière dans les plantes, les champignons et les bactéries. Parce que les protéines provoquent le feu des cellules du cerveau lorsqu'elles sont exposées à la lumière, elles donnent à Boyden un moyen d'activer et de désactiver les neurones génétiquement modifiés.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de novembre 2010

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Cette astuce neuronale a placé Boyden au centre de l'optogénétique, l'un des domaines les plus récents de la recherche en biologie, un domaine qu'il a aidé à inventer et qui pourrait influencer une grande partie de ce qui se passe en neurosciences dans les décennies à venir. Il cherche à répondre à une question très basique : comment l'activité électrique de groupes spécifiques de neurones affecte-t-elle les pensées, les sentiments et le comportement ? Aussi évidente que cette question puisse paraître, c'est une question qui est restée sans réponse depuis que les cellules du cerveau ont été observées pour la première fois il y a plus d'un siècle, pour la simple raison qu'il n'y a jamais eu de moyen précis de savoir quels neurones font quoi au cours d'une pensée ou d'un comportement particulier. . Des technologies relativement nouvelles comme l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) peuvent montrer des niveaux d'activité moyens parmi des régions englobant des millions de neurones, et des technologies pas si nouvelles telles que les électrodes implantées peuvent détecter l'activité dans une zone plus spécifique, mais ni l'une ni l'autre ne peut retracer le déclenchement séquentiel d'un ensemble particulier de neurones qui peuvent être enfilés à travers différentes régions du cerveau. Pourtant, ces modèles d'activité neuronale sont l'essence même de la fonction cérébrale, contrôlant la cognition et le comportement.

En utilisant la lumière pour déclencher des ensembles spécifiques de neurones génétiquement modifiés, les neuroscientifiques peuvent observer comment cette activité est associée à des stimuli et des comportements spécifiques, ainsi qu'à des troubles cérébraux tels que l'épilepsie et la maladie de Parkinson. Les ingénieurs électriciens ont développé des principes par lesquels divers circuits électroniques individuels peuvent être assemblés dans un ordinateur entièrement fonctionnel ; De même, Boyden espère découvrir les principes selon lesquels des groupes individuels de neurones activés simultanément – ​​des circuits cérébraux, comme il aime les appeler – travaillent ensemble pour permettre au cerveau de fonctionner.

L'objectif ultime de Boyden : trouver des moyens de réparer les cerveaux ratés, un peu comme les ingénieurs électriciens analysent et modifient les circuits électroniques lors du débogage du matériel informatique. Pour la grande majorité des traitements des problèmes neurologiques humains, les mécanismes des traitements ne sont pas compris, ce qui signifie qu'il n'y a pas vraiment de moyen logique de les améliorer continuellement, dit-il. Notre objectif principal est de trouver des moyens de contrôler les circuits neuronaux afin d'éviter les états pathologiques et de concevoir de meilleurs traitements. Et bien qu'il soit bien conscient des problèmes éthiques qui pourraient entourer une technologie capable de contrôler avec précision certains aspects de la pensée, de l'humeur et du comportement humains, il est convaincu que l'optogénétique - précisément parce qu'elle est si précis - est beaucoup plus susceptible d'aider que de blesser. Tous les médicaments et autres traitements pour les troubles neurologiques modulent d'une manière ou d'une autre la pensée et le comportement, et ils ont tous des effets secondaires, dont certains sont assez graves, dit-il. Plus nous pouvons cibler uniquement les circuits cérébraux impliqués dans la pathologie et laisser les autres tranquilles, moins nous sommes susceptibles de voir des effets secondaires. Nous devrons peut-être faire face à de nouveaux risques à un moment donné avec cette technologie, mais la précision de la technologie en elle-même ne devrait pas être considérée comme un problème.

L'optogénétique commence à avoir un impact énorme sur les neurosciences, déclare John Byrne, président du département de neurobiologie et d'anatomie de la faculté de médecine de l'Université du Texas à Houston. Nous en savons beaucoup sur le fonctionnement des neurones individuels et sur la façon dont les régions du cerveau traitent certains types d'informations, mais la dernière frontière consiste à apprendre comment les groupes de neurones communiquent dans des circuits pour exécuter des fonctions spécifiques, dit-il. C'est ce que l'optogénétique va nous permettre de faire avec une spécificité fantastique.

Feu loin

Lorsque Boyden s'est inscrit au MIT, à l'âge de 16 ans, il s'est rapidement concentré sur l'exploration des principes du contrôle du système. Très tôt, il a contribué à la conception d'un système permettant à un utilisateur de contrôler un programme informatique par le biais de mouvements de la main. Mais de tels problèmes semblaient un peu trop solubles – il cherchait simplement de meilleurs moyens de contrôler des systèmes qui avaient déjà été prouvés contrôlables. Les travaux d'informatique quantique en cours dans un coin du Media Lab du MIT semblaient poser le type de défi le plus difficile qu'il recherchait, et Boyden a passé sa quatrième année à l'université à essayer d'aider à développer une technique pour apprivoiser le comportement des atomes qui temporairement existent dans de multiples états de la mécanique quantique. Malheureusement, les atomes se sont avérés trop indisciplinés pour être contrôlés, mais cela en soi a donné à Boyden un nouvel aperçu. Si le problème est impossible, on ne s'amuse jamais à contrôler quoi que ce soit, explique-t-il. J'avais besoin de m'attaquer à un problème qui était presque impossible.

Comment faire tirer les neurones : Les scientifiques ont génétiquement modifié des neurones chez des rongeurs pour incorporer un canal sensible à la lumière (encart à droite, en haut). Lorsqu'il est exposé à la lumière bleue délivrée par un câble à fibre optique, le canal s'ouvre, permettant aux ions sodium chargés positivement de se précipiter dans la cellule (encart à droite, en bas). Cela déclenche à son tour le déclenchement de la cellule, transmettant un signal aux cellules en aval du circuit neuronal.

Pour Boyden, c'était contrôler le cerveau. Après le MIT, il a obtenu un doctorat en neurosciences à Stanford, où il a collaboré avec le neuroscientifique Karl Deisseroth. Le groupe de Deisseroth, qui voulait isoler et analyser les circuits de la mémoire, a commencé à travailler sur un projet qui promettait de fournir un outil pour explorer également d'autres circuits cérébraux. Les scientifiques avaient déjà démontré des moyens d'utiliser des éclats de lumière pour amener les cellules du cerveau à se déclencher, mais les techniques n'étaient pas suffisamment perfectionnées pour sonder des circuits cérébraux spécifiques. Les chercheurs de Stanford savaient cependant que les cellules de nombreuses plantes et bactéries, ainsi que certaines cellules de l'œil, sont photoréceptives : lorsque la lumière est dirigée sur elles, elles génèrent une petite tension par l'action de diverses formes d'un protéine collectivement appelée opsines. Les opsins pourraient-ils être utilisés pour rendre ces méthodes plus précises ?

Il s'est avéré que la réponse était oui. Deisseroth, Boyden et Feng Zhang, un autre étudiant diplômé de Boyden, ont choisi des opsines microbiennes particulièrement efficaces pour convertir la lumière en énergie électrique et ont identifié les gènes qui codent pour ces protéines. Ensuite, dans une technique standard en thérapie génique, ils ont utilisé un virus pour insérer les gènes producteurs d'opsine dans les neurones. Une fois à l'intérieur des neurones, les gènes ont commencé à produire des opsines, avec pour résultat que les neurones se sont déclenchés lorsqu'ils ont été exposés à la lumière. Boyden et ses collègues avaient trouvé un moyen précis et fiable de stimuler des groupes spécifiques de neurones et d'observer ce qui se passait lorsqu'ils tiraient.

Être capable de lier des groupes spécifiques de neurones à un changement de comportement, que le changement soit lié à la cognition, au contrôle moteur, aux émotions ou à la perception sensorielle, est crucial pour traiter les troubles cérébraux. Si les neurones spécifiques qui causent un problème peuvent être identifiés, les chercheurs sauront alors où cibler les thérapies potentielles. Mais les scientifiques ne sont pas en mesure de sonder, de surveiller et d'enregistrer les circuits individuels qui composent les souvenirs et les pensées, explique Christian Wentz, ancien chercheur diplômé du laboratoire MIT de Boyden qui a cofondé Cerenova, une entreprise en démarrage à Cambridge. , Massachusetts. Il n'y a jamais eu de moyen d'établir des liens entre ce qui se passe au niveau cellulaire dans le cerveau et la façon dont nous nous comportons et pensons, et c'est en partie la raison pour laquelle les fonctions cognitives ne sont pas bien gérées par les médicaments ou les appareils existants, explique-t-il. C'est pourquoi il a été si difficile de comprendre et de traiter les troubles de la cognition et de la mémoire d'ordre supérieur, comme la maladie d'Alzheimer.

En permettant aux chercheurs de déclencher des groupes spécifiques de neurones, le faisceau de fibres optiques et de LED en forme de dent de Boyden offre un moyen d'étudier ces connexions. Après que des gènes producteurs d'opsine aient été insérés dans les neurones d'une souris afin que les cellules réagissent à la lumière, les chercheurs implantent le dispositif de Boyden dans la partie du cerveau du rongeur à l'étude. Ensuite, ils peuvent contrôler si les neurones autour de l'extrémité de chaque fibre optique se déclenchent. Ils ciblent différents ensembles de neurones dans le cerveau de la souris et observent les changements de comportement qui se produisent lorsque ces neurones se déclenchent.

Boyden a utilisé cette technique pour expérimenter sur des souris qui présentent des symptômes d'anxiété, de peur, de perte de mémoire et même de trouble de stress post-traumatique (SSPT). Alors que le dispositif à fibre optique stimule différents groupes de neurones, il recherche des signes indiquant que les symptômes de la souris s'améliorent ou s'aggravent. Si les symptômes s'aggravent lorsqu'un groupe particulier de neurones se déclenche, alors trouver des moyens de les empêcher de se déclencher est une voie de traitement prometteuse ; si les symptômes s'améliorent à la stimulation, il pourrait alors être thérapeutique de faciliter leur déclenchement.

Des laboratoires du monde entier ont commencé à utiliser les outils de l'optogénétique pour étudier pratiquement tous les principaux troubles liés au cerveau, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil, la perte de vision et la douleur chronique. Considérez l'épilepsie, que Jeffrey Noebels, neuroscientifique au Baylor College of Medicine de Houston, compare à certains problèmes informatiques familiers. Nous ne savons tout simplement pas pourquoi le cerveau épileptique ne parvient pas à se synchroniser correctement parfois, ce qui entraîne une attaque par déni de service et un écran bleu, dit-il. Nous avons été bloqués en essayant d'en savoir plus parce que nous avons dû interroger le cerveau une région entière à la fois, ce qui revient à essayer de comprendre ce qui ne va pas dans un circuit imprimé en faisant exploser toute la carte avec un courant électrique. Avec l'optogénétique, nous pouvons nous concentrer sur les neurones qui jouent un rôle critique, ce qui revient plus à regarder les transistors individuels. Le traitement de l'épilepsie sévère peut impliquer l'ablation chirurgicale de vastes morceaux du cortex cérébral afin de prévenir les crises, dit Noebels, mais cela peut entraîner des troubles cognitifs et d'autres problèmes. Si nous pouvons choisir les neurones qui sont les émeuteurs, nous pourrions peut-être sculpter le cortex pour qu'il se déclenche de manière plus saine avec des médicaments ou une stimulation, dit-il.

Boyden voit un rôle encore plus important pour l'optogénétique : non seulement cela peut aider à révéler les rôles des circuits cérébraux individuels et potentiellement indiquer des moyens de corriger les ratés neuronaux, pense-t-il, mais cela peut aider les chercheurs à déterminer comment tous les différents circuits s'assemblent pour créer un cerveau pleinement fonctionnel. Comment un souvenir se forme-t-il, se perd-il ou se modifie-t-il ? Comment une pensée déclenche-t-elle un mouvement dans un doigt ? Comment interpréter les images visuelles ?

Plusieurs milliers de circuits devront probablement être adaptés à des fonctions spécifiques avant que la situation dans son ensemble n'émerge, et les chercheurs devront accélérer considérablement leur rythme s'ils espèrent faire correspondre la plupart d'entre eux d'ici une décennie ou deux. À cette fin, Boyden envisage de faire appel à des ordinateurs pour automatiser le processus. Par exemple, un ordinateur peut étudier un circuit en envoyant de la lumière à un endroit particulier du cerveau d'un animal. Pour lire ce qui se passe en réponse, il pourrait rechercher des neurones brillants ou enregistrer comment l'animal se déplace ou comment sa fréquence cardiaque change. Ensuite, il pourrait ajuster rapidement et à plusieurs reprises l'emplacement de la lumière pour essayer de maximiser cette réponse.

En sondant ainsi les circuits cérébraux chez la souris, Boyden espère à terme procéder à une rétro-ingénierie des réseaux de neurones qui composent un cerveau, de la même manière qu'un ingénieur électricien pourrait mesurer le 0 sable un s qui sont les sorties d'une puce électronique pour dériver le code logiciel programmé dans les circuits de la puce. Les informations dans le cerveau sont difficiles à comprendre si vous ne savez pas comment elles ont été calculées, dit-il. Nous voulons découvrir l'algorithme d'origine qui sous-tend la fonction.

Se taire

L'un des avantages les plus immédiats et peut-être les plus importants des techniques de Boyden est probablement le développement de médicaments. Si nous pouvions utiliser des fibres optiques pour activer et désactiver des circuits cérébraux spécifiques chez un animal éveillé et comportemental qui a reçu un médicament, nous pourrions tester quels circuits sont affectés par le médicament et quelles sont les conséquences comportementales, dit Boyden. Cela nous permettrait de rechercher des médicaments plus spécifiques et efficaces pour les bons circuits, au lieu de simplement baigner le cerveau dans une substance.

Une découverte surprenante et importante issue des premières études de Boyden impliquait une sorte d'effet antistimulation dans les circuits cérébraux. Quelque chose d'étrange se produit lorsqu'un groupe de neurones qui ont tendance à s'activer ensemble est stimulé par la lumière : alors que la plupart des cellules se déclenchent plus fréquemment, environ un tiers se déclenchent moins fréquemment. L'effet s'est avéré étonnamment cohérent pour toutes les régions du cortex, et pour tous les types de comportements et de fonctions, chez toutes les espèces animales qui ont été testées. Le fait qu'un pourcentage important des neurones étaient complètement inhibés nous a dit qu'il y avait un principe important de contrôle neuronal à considérer ici, dit Boyden. Si nous voulons faire faire quelque chose à un circuit cérébral, nous devons considérer non seulement quels neurones nous excitons, mais aussi quels neurones nous calmons en aval. Cela est susceptible d'être particulièrement important dans le développement de nouveaux médicaments. Par exemple, un médicament qui visait à soulager un symptôme en stimulant un groupe de neurones pourrait finir par aggraver les choses en réduisant indirectement au silence d'autres neurones. D'un autre côté, faire taire certains neurones pourrait être bénéfique, par exemple s'ils avaient provoqué des crises d'épilepsie en tirant de manière incontrôlable.

Non seulement les techniques optogénétiques pourraient révéler quels neurones un traitement devrait viser à activer ou désactiver, mais elles pourraient également devenir utiles en tant que traitements en elles-mêmes. Par exemple, ils pourraient offrir une amélioration par rapport aux dispositifs implantables qui délivrent désormais des secousses électriques pour traiter la maladie de Parkinson et d'autres troubles. Ces dispositifs ont tendance à activer tous les neurones à proximité d'une électrode implantée, mais un dispositif à fibre optique implanté n'activerait que les neurones qui ont été altérés par les opsines - uniquement les parties défectueuses d'un circuit de contrôle moteur ou d'un circuit lié à l'humeur - tout en les neurones fonctionnant correctement seraient laissés seuls. Cela, bien sûr, nécessiterait l'utilisation de la thérapie génique sur des patients humains, et de telles techniques, malgré des années de recherche, sont encore expérimentales. À terme, cependant, si la thérapie génique s'avère sûre, les médecins pourraient utiliser l'optogénétique pour réparer les cerveaux défectueux, peut-être en appliquant une stimulation optique ou électrique à des endroits précisément sélectionnés.

Le public accueillera-t-il favorablement les dispositifs optiques implantables qui pourraient faire de telles choses, ou craindront-ils que les techniques puissent être utilisées pour déclencher ou supprimer des pensées, des sensations, des émotions ou des comportements particuliers ? Les gens ont déjà des opinions très différentes sur les médicaments psychiatriques qui valent la peine et ceux qui ne le valent pas, dit Boyden. Ces questions seront également soulevées à propos de cette approche, et ce n'est pas une mauvaise chose. Il devrait toujours y avoir un dialogue ouvert entre les scientifiques, les cliniciens, les organismes de réglementation et le public sur les risques et les avantages des nouveaux types de traitements.

David H. Freedman est un journaliste indépendant qui a écrit pour le atlantique et le New York Times . Son dernier livre, Tort , explore pourquoi les experts et les scientifiques ne font souvent pas les choses correctement.

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