Consulter l'Oracle de Biotech

Assis dans la salle de conférence de Human Genome Sciences un vendredi 13, Bill Haseltine a un sourire sur le visage qui dit qu'aujourd'hui est un jour de chance. C'est le sourire suffisant d'un garçon exhibant un nouveau jouet incroyablement cool et impossible à trouver. Et ne vous y trompez pas, le PDG de Human Genome Sciences a un nouvel engin incroyablement cool à portée de main. Il a également un visiteur qu'il aimerait impressionner : le chercheur sur le sida Anthony Fauci, directeur de l'une des branches les plus influentes des National Institutes of Health.

Le jouet d'Haseltine est en fait l'une des bases de données les plus complètes de la biotechnologie. En fusionnant une équipe de crack de biologistes moléculaires avec des informaticiens, la société a généré au cours des huit dernières années une base de données conviviale de gènes humains et des protéines qu'ils codent pour cela, affirme Haseltine, contient plus d'indices sur la façon de traiter et de guérir la maladie. que toutes les autres bases de données connexes dans le monde, commerciales et publiques, réunies. C'est exactement le genre de vantardise farfelue qui a fait d'Haseltine (prononcé hazzle-teen) l'une des figures les plus controversées de la biotechnologie. Mais pour étayer son affirmation, la société de Rockville, dans le Maryland, a déjà fait passer cinq médicaments à des essais humains, plus que toute autre société de biotechnologie basée sur la génomique.

Cette histoire faisait partie de notre numéro d'octobre 2001

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Tony, le sentiment que nous avons ici est que nous faisons ce que la plupart des pays du monde feront dans 10 ans, déclare Haseltine, qui, à 57 ans, a les cheveux lissés et clairsemés et porte des lunettes de chouette. Il regarde ensuite à travers la large table de conférence qui le sépare de Fauci, faisant une pause pour l'effet, et dit: Peut-être que, comme dans, peut-être que l'établissement désemparé le comprendra d'ici là. Haseltine, qui dans son costume croisé ressemble plus à un homme d'argent de Wall Street qu'à un ancien professeur de biologie de Harvard, suit ce jab avec un rire de klaxon et des bascules dans son fauteuil doublé de cuir.

Fauci est ici pour explorer l'une des pépites d'or potentielles trouvées par Human Genome Sciences, une protéine qui stimule la production d'anticorps. Mais pendant qu'il visite, Haseltine accepte de le laisser poser à la base de données - qu'Haseltine a surnommée l'Oracle - toute question qui lui convient. Fauci dit qu'il aimerait rechercher le facteur CD8 insaisissable.

Depuis 1986, les chercheurs sur le sida savent que les personnes infectées par le VIH qui défient les probabilités et ne subissent aucun dommage immunitaire crachent un mystérieux facteur chimique à partir d'un type spécifique de globule blanc appelé CD8. Malgré tous leurs efforts, les chercheurs sur le SIDA n'ont pas réussi à isoler ce facteur. Si nous ne pouvons pas en extraire le facteur, nous ne pouvons pas l'obtenir, dit Haseltine, alors qu'un collègue avec un ordinateur portable commence à rechercher dans l'Oracle toutes les protéines produites par les cellules CD8.

Un projecteur accroché à l'ordinateur portable fait briller son affichage sur un écran pour que tout le monde puisse le voir. L'Oracle révèle que jusqu'à présent Human Genome Sciences a trouvé 64 protéines différentes sécrétées par les cellules CD8. Au moment de la visite de Fauci, 59 de ces protéines n'avaient jamais été décrites dans la littérature médicale ou dans aucune base de données publique contenant des informations génétiques et protéiques sur l'homme.

Fauci est hors de lui. C'est formidable. C'est incroyable. C'est époustouflant, dit-il. Je suis serieux. Le voilà. C'est fantastique.

Temple des Gènes

Pendant trois jours, j'ai regardé les scientifiques invités laisser tomber leurs mâchoires au sol alors que Haseltine et son équipe montaient des spectacles similaires. L'idée que tout le monde, à l'exception de Human Genome Sciences, cherche la mauvaise rivière à la recherche d'or génétique est une histoire que Haseltine magasine avec expertise. C'est une histoire qui dépeint l'entreprise avec une longueur d'avance sur les nombreuses sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques qui tentent de la même manière de gagner de l'argent grâce aux gènes. Haseltine, à la fois brillante et effrontée, est bien sûr le héros, et il y a tout un casting d'anti-héros. L'histoire se termine avec de nouveaux médicaments merveilleux qui arrivent sur le marché à une vitesse fulgurante.

Et c'est une histoire que de nombreux investisseurs achètent : les actions de sa société, dont il détient plus de trois millions d'actions (après avoir encaissé 56 millions de dollars ce printemps), se sont négociées entre 35 et 107 dollars l'année dernière. Si Haseltine exagère l'histoire, eh bien, une seule lettre distingue l'espoir du battage médiatique.

L'autre côté de l'histoire commence avec le Human Genome Project, un effort international de 3 milliards de dollars largement financé par le gouvernement américain. En 1990, le projet a organisé des universitaires du monde entier pour décoder la séquence entière de l'ADN humain. Séparée de ce projet, Human Genome Sciences est devenue l'une des dizaines d'entreprises de biotechnologie qui ont vu le jour au début des années 1990 avec leurs propres flottes de machines fonctionnant 24h/24 et 7j/7 pour parcourir les séquences brutes de As, Cs, Ts et Gs-les abréviations utilisées pour désigner les quatre éléments constitutifs chimiques d'une molécule d'ADN pour les gènes. Tous se précipitaient pour breveter autant de gènes que possible avant que les données ne soient rendues publiques.

Peu de temps après avoir cofondé Human Genome Sciences en 1992, Haseltine a quitté le Dana-Farber Cancer Institute de Boston et son poste à l'Université Harvard pour devenir PDG de la nouvelle société. Quelques mois après avoir raccroché sa blouse de laboratoire, il a signé un accord historique de 125 millions de dollars avec SmithKline Beecham (maintenant GlaxoSmithKline) qui accordait au géant pharmaceutique les droits exclusifs de rechercher dans Oracle des pistes sur des médicaments à petites molécules, le genre de pilules que les gens avalent. Human Genome Sciences, cependant, a conservé les droits de développer des traitements basés sur des molécules de protéines plus grosses, comme l'insuline pour le diabète ou l'érythropoïétine pour l'anémie, qui doivent être injectées. L'accord a époustouflé l'industrie des biotechnologies, qui jusqu'alors attirait des investisseurs sur la base de la promesse de mettre un médicament sur le marché, un processus qui pourrait prendre plus d'une décennie et brûler des centaines de millions de dollars. Human Genome Sciences a montré que les entreprises de génomique pouvaient bénéficier d'un flux de revenus régulier en vendant des informations.

Cette décision audacieuse a déclenché une cascade d'événements qui ont changé ce que cela signifiait d'être une entreprise de biotechnologie. Incyte Genomics, une entreprise basée à Palo Alto, en Californie, qui séquence l'ADN, a rapidement commencé à vendre l'accès à ses données et a déclaré qu'elle n'avait même pas l'intention de faire des traitements. Millennium Pharmaceuticals à Cambridge, MA, et Genset à Paris, France, ont rapidement conclu des accords de plusieurs millions de dollars pour aider les sociétés pharmaceutiques à trouver des médicaments en recherchant dans les populations des gènes de maladies. Ensuite, toute une série d'entreprises de biotechnologie ont vu le jour autour de l'idée d'aider les entreprises à comprendre les fonctions des gènes, ou les différentes protéines que chaque gène demande au corps de fabriquer ( voir La récompense de la protéomique , ). Si tout ce que nous faisions était d'être un catalyseur pour ce changement, ce que nous avons déjà fait, nous serions un succès, déclare Haseltine.

Par rapport à d'autres startups biotechnologiques, Human Genome Sciences avait un avantage interne en raison de sa relation inhabituelle avec une organisation à but non lucratif dirigée par J. Craig Venter. Venter a quitté les National Institutes of Health parce qu'ils refusaient de soutenir un raccourci qu'il avait développé pour séquencer le génome, et en 1992, il a signé un accord pour rejoindre Haseltine dans une entreprise commerciale élaborée. Venter a dirigé le nouvel Institut de recherche génomique, qui a séquencé l'ADN, tandis que Haseltine a dirigé Human Genome Sciences à but lucratif, qui a acheté les données de l'institut et les a commercialisées auprès de sociétés pharmaceutiques.

Cependant, les buts des deux hommes étaient aussi discordants que leurs personnalités. Venter voulait publier des données que Haseltine croyait être propriétaires. Et bientôt Haseltine a préféré dépenser 10 millions de dollars par an pour acheter des données à la société Venter ; Human Genome Sciences, a-t-il décidé, pourrait créer son propre atelier de séquençage interne et faire le travail à moindre coût. En 1997, Venter et Haseltine ont officiellement rompu leurs liens commerciaux. À ce jour, les hommes continuent de se livrer à ce que la sœur d'Haseltine, Florence, elle-même fonctionnaire aux National Institutes of Health, appelle un match de pisse entre alligators.

Alors que Venter a cofondé Celera - une société qui, en juin 2000, en même temps que le Human Genome Project, a terminé sa propre ébauche de la séquence - Haseltine est devenu un critique virulent de ces efforts de séquençage massifs. En effet, il a adopté un point de vue contraire à une grande partie de la sagesse conventionnelle entourant le projet du génome humain, y compris le consensus croissant selon lequel les humains pourraient n'avoir que 30 000 à 40 000 gènes, et non les 100 000 que la plupart des scientifiques avaient prédits auparavant.

Haseltine, fidèle à ses habitudes, insiste sur le fait qu'un cas grave de pensée de groupe afflige le domaine. Il maintient toujours que les humains ont au moins 100 000 gènes et pourraient même en avoir jusqu'à 120 000. Haseltine le sait car, affirme-t-il, son entreprise possède déjà 90 000 gènes distincts gelés. Pourquoi les ont-ils manqués ? demande Haseltine. Parce qu'ils ont décidé que les gènes doivent avoir une certaine similitude avec des gènes connus. Et la majorité des gènes que Human Genome Sciences a dans ses congélateurs, dit-il, n'ont pratiquement aucune similitude avec tout ce qui a été trouvé auparavant.

Human Genome Sciences n'a pas publié de preuves à l'appui de ces affirmations controversées, mais la multitude et la variété des machines vrombissantes qui alimentent en continu les données dans l'Oracle rendent difficile le rejet d'Haseltine d'emblée. Son entreprise a passé les huit dernières années à séquencer des gènes, à étudier de manière intensive les protéines pour lesquelles ils codent et à identifier simultanément des médicaments potentiels ; d'autres entreprises ont tendance à avoir des objectifs beaucoup plus circonscrits. Ainsi, la véritable rédemption d'Haseltine viendra s'il tient sa promesse d'utiliser la base de données pour produire de véritables médicaments qui sauvent des vies. Son entreprise se concentre sur les 10 000 gènes dont elle connaît le code pour les protéines trouvées à l'extérieur des cellules, appelées protéines sécrétoires qui comprennent des hormones, des récepteurs, des messagers du système immunitaire et des enzymes.

Jusqu'à présent, sa société a intégré cinq médicaments à des essais humains qui, s'ils fonctionnent, peuvent accélérer la cicatrisation des plaies, rendre les traitements contre le cancer moins toxiques, permettre aux personnes souffrant de maladies cardiaques d'éviter un pontage, traiter l'hépatite C et épargner les membres des patients. qui, autrement, aurait besoin d'amputations. D'ici la fin de l'année, la société espère faire passer au moins trois nouveaux médicaments à des essais cliniques sur l'homme. Et en juillet, la société a atteint la fin de son engagement de fournir à GlaxoSmithKline un accès à Oracle, se créant ainsi encore plus d'opportunités exclusives. Nous sommes comme des enfants dans un magasin de bonbons, dit Haseltine.

En dehors de GlaxoSmithKline et d'Amgen, la plus grande entreprise de biotechnologie au monde, personne d'autre n'a encore utilisé la génomique pour introduire un médicament en clinique, déclare Haseltine. À son avis, de nombreux scientifiques, tant dans l'industrie que dans le monde universitaire, ne comprennent tout simplement pas comment extraire le génome humain pour trouver des médicaments, perdant du temps sur des régions de la carte génétique que Haseltine a déjà rejetées comme sans valeur. Il dit qu'il est profondément préoccupé par ce que le projet du génome humain signifiera pour les gens. Jusqu'à présent, c'est au mieux une bénédiction mitigée, dit-il. Le gène, pour mes besoins, fait partie d'une anatomie. Human Genome Sciences va redéfinir l'anatomie humaine. Nous allons l'amener à un nouveau niveau de résolution.

Chien qui aboie

Pour comprendre pourquoi Haseltine a l'audace de prononcer que son entreprise voit la lumière tandis que d'autres continuent de tâtonner dans l'obscurité, considérons que Human Genome Sciences, comme la plupart des jeunes entreprises de biotechnologie, n'a aucun produit sur le marché et, par conséquent, doit vendre sa vision. Il est également utile de savoir quelques choses sur William Alan Haseltine.

Haseltine et ses trois frères et sœurs ont grandi sur une base navale à China Lake, en Californie, une ville secrète du désert de Mojave où leur père et d'autres scientifiques ont conçu le missile Sidewinder et le siège éjectable utilisé dans les avions de chasse. Leur mère, Jean, qui enseignait le français sur la base, a dû être hospitalisée fréquemment pour maniaco-dépression et une série de troubles physiques graves, dont un psoriasis sévère et une myopie qui a stressé ses globes oculaires et fait décoller ses rétines. À sept ans, Bill est également tombé malade d'une maladie cardiaque appelée péricardite qui l'a empêché d'aller à l'école pendant six mois.

Je n'aimais pas être malade et je détestais que ma mère soit malade, dit-il. J'avais peur qu'elle meure d'un empoisonnement du sang. Elle avait un psoriasis terrible. En fait, j'entrais et je regardais ces stries rouges remonter le long de son bras. Et je savais que si ces traînées rouges allaient trop loin, elle mourrait. Et c'était une chose très bouleversante. Les enfants sont susceptibles de se sentir responsables. C'était un sentiment désespéré. La tourmente a conduit la jeune Haseltine à la médecine. Je voulais être médecin pour soigner ces maladies, dit-il.

Après avoir obtenu un baccalauréat en chimie physique à l'Université de Californie à Berkeley en 1966, Haseltine a décidé que son véritable amour était la science de la recherche, et il est entré dans un programme de doctorat à Harvard sous la direction de Walter Gilbert ( voir Financer l'avenir ,). Gilbert, qui a partagé le prix Nobel de chimie en 1980, se souvient de Bill comme d'un étudiant très vivant qui s'est aliéné certains des autres étudiants diplômés. Haseltine a ensuite effectué une bourse postdoctorale au MIT dans le laboratoire de David Baltimore, qui lui-même remportera, en 1975, le prix Nobel de médecine. Bill était très intelligent et dominant, dit Baltimore, qui est maintenant le président de Caltech. Il a fait un travail formidable et il ne s'est pas fait beaucoup d'amis proches. Bill veut faire tout ce qu'il peut dans le monde, et à certains égards, c'est bon pour le monde, mais cela ne fait pas de lui une figure bien-aimée.

Haseltine est passée à Dana-Farber, qui est affiliée à la Harvard Medical School, gravissant les échelons universitaires pour devenir professeur titulaire. Il a accumulé un CV qui comprend également le démarrage de plusieurs biotechnologies, élever deux enfants, devenir un grand chercheur sur le sida qui a côtoyé Liz Taylor, divorcer et épouser Gale Hayman, cofondateur de Giorgio à Beverly Hills, Californie, source d'inspiration pour Scruples de Judith Krantz et auteur elle-même de How Do I Look? Le guide complet de la beauté intérieure et extérieure : des cosmétiques à la confiance. En cours de route, Haseltine a impressionné ses collègues avec son esprit polymathe et vaste et les a simultanément irrités avec ce que des critiques comme Leroy Hood ( voir Sous le capot de la biologie , TR septembre 2001 ), une figure de proue de la communauté de la recherche biologique, appellent son arrogance et son égoïsme infini. Comme le dit Hood, qui a récemment fondé l'Institute for Systems Biology à Seattle, Bill suscite autant d'animosité que d'admiration.

Lors de ma visite, le bureau d'Haseltine à Human Genome Sciences a offert un autre indice expliquant pourquoi il frotte tant de scientifiques dans le mauvais sens. Une table encadrée par un long mur de fenêtres donnant sur les bois du Maryland avait sur elle de petits supports en fil de fer plastifié affichant quelques dizaines de revues scientifiques, de livres et de magazines populaires. La collection était, dans son élan intellectuel, fascinante. Mais malgré toute cette gravité, l'affichage était évidemment là pour le spectacle - qui met ce qu'ils lisent sur de petits supports ? - et était destiné à éblouir le visiteur. Les propos d'Haseltine, de la même manière, visent souvent à éblouir, ce qui est contraire à la croyance de nombreux scientifiques selon laquelle les données devraient parler d'elles-mêmes.

Assis dans son bureau, j'interroge Haseltine sur sa légion de critiques, et il sourit. Le chien aboie et la caravane passe, dit-il en français. Puis, en anglais, ajoute-t-il, qui se fout de ce que pensent les gens ? Faites bien et laissez-les dire ce qu'ils veulent.

Il y a une substance derrière la bravade d'Haseltine, qui est évidente pour quiconque voit une démonstration de l'Oracle - quelque chose que, remarquablement, peu de leaders de la révolution génomique ont fait. Ils ont une vision très arrogante et égocentrique, c'est-à-dire qu'ils sont le monde, ils sont les héros, ils sont les chevaliers blancs, dit Haseltine. Je ne pense pas que les gens aient la moindre idée de la puissance de ce que nous faisons, parce que c'est deux ou trois étapes au-delà de ce qu'ils peuvent imaginer.

Le mur du fond de la salle de conférence de l'entreprise explique une autre raison pour laquelle relativement peu de scientifiques dans le monde ont eu accès à l'Oracle. Le mur est encombré de dizaines de versions bronzées de documents officiels de l'Office américain des brevets et des marques. En fait, en juillet de cette année, Human Genome Sciences détenait 179 brevets basés sur des gènes et avait déposé des demandes de brevet sur au moins 7 500 autres gènes nouvellement découverts pour lesquels elle a déclaré une utilité médicale. Quiconque souhaite utiliser la base de données du cabinet doit s'engager à renoncer à toute utilité médicale découverte. Alors les chercheurs restent à l'écart.

La réponse

Un matin, j'assiste à une réunion avec des scientifiques d'une entreprise de biotechnologie qui pourrait former une joint-venture avec Human Genome Sciences. Haseltine les emmène dans une tournée Oracle. Nous avons plus de réponses que vous n'avez de questions, dit-il d'emblée.

Autant de fanfaronnades que Bill Haseltine en tire, aussi combatif, grinçant et égoïste qu'il soit, la base de données de son entreprise parle d'elle-même. Haseltine commence à faire défiler les échantillons d'ADN sans fin dans l'Oracle. Il peut regarder un gène particulier et voir comment il est exprimé dans un embryon de six semaines par rapport, disons, à un embryon de neuf semaines. De même, il peut comparer les gènes exprimés dans un rein fœtal avec ceux d'un adulte, un ovaire sain à un rongé par le cancer. Il sélectionne au hasard un gène, accède à une base de données publique gérée par les National Institutes of Health et trouve un gène similaire présent dans les vers. Un autre clic de l'ordinateur montre que la protéine est sécrétée. Human Genome Sciences a effectué 69 tests biologiques différents avec la protéine, en examinant son lien avec tout, de la leucémie myéloïde aux cellules du système immunitaire. Un schéma montre même la voie biologique dans laquelle opère la protéine. Nous l'avons déjà breveté, dit Haseltine.

Haseltine décide d'examiner les niveaux de protéine dans un rein adulte. Son entreprise a trouvé 583 gènes exprimés dans les reins, dont 363 n'ont pas été décrits dans les bases de données publiques. Parmi ceux-ci, 52 codent pour des protéines sécrétées, et 27 d'entre eux ont déposé des brevets pour Human Genome Sciences. Haseltine décide de faire basculer l'Oracle dans une autre direction et de rechercher le gène le plus abondant dans cet échantillon de rein. C'est septin. Qui sait ce qu'est septin ? il demande. Pas moi. Nous sommes sur le point de le découvrir. Septin s'avère être impliqué dans la coagulation du sang.

Qu'est-ce que tout cela signifie pour la découverte de nouveaux médicaments ? Il est clair que Human Genome Sciences a construit un nouveau type de microscope qui, comme le dit Haseltine, offre une vue de l'anatomie humaine que nous n'avons jamais eue auparavant. Ce qui est beaucoup moins clair, c'est quand ces connaissances aideront les humains à vivre plus longtemps et en meilleure santé.
Francis Collins, le chercheur qui dirige le projet du génome humain pour les National Institutes of Health, affirme que les scientifiques doivent s'efforcer de ne pas surestimer les promesses de la génomique. Je n'ai aucun doute que dans 50 ans, une grande partie de la médecine sera complètement différente, et cela sera en grande partie à cause de la génomique, dit-il. C'est une révolution qui ne ressemble à aucune autre depuis la découverte des antibiotiques. Mais nous devons être honnêtes avec la presse, le public et nous-mêmes sur le fait que le délai est plus long que nous le souhaitons.

Haseltine, en revanche, entend les roues d'une caravane tourner et le faible bruit des chiens qui aboient au loin.

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